Perspektiven der beschleunigten Medikamentenentwicklung angesichts des Ausbruchs des Ebola-Virus

Wie viele Menschen auf der ganzen Welt haben auch wir die verheerenden Auswirkungen des Ebola-Virus in Westafrika beobachtet. Wir sind beeindruckt von den wichtigen Beiträgen der Gesundheitsorganisationen und des medizinischen Personals, die sich unter großem persönlichen Risiko für die Patienten eingesetzt haben und die Krankheit einigermaßen unter Kontrolle gebracht haben. Besonders in Krisenzeiten ist eine nahtlose und effektive Zusammenarbeit von entscheidender Bedeutung. Die Zusammenarbeit kann die Weitergabe aktueller Erkenntnisse beschleunigen und künftige Maßnahmen koordinieren - sei es für die Umwidmung von Arzneimitteln oder die Neuentdeckung von Medikamenten. Wir haben uns gefragt: Wie können wir in der Arzneimittelforschung einen Beitrag leisten? Wir haben eine Reihe interessanter veröffentlichter Ergebnisse zu Molekülen gefunden, die eine gewisse Aktivität gegen das Ebola-Virus zeigen, darunter auch einige von der FDA zugelassene Arzneimittel, und sie als öffentlichen Datensatz unter CDD Vault für die wissenschaftliche Gemeinschaft zur Verfügung gestellt. (Siehe Referenzen Madrid et al. und Johansen et al.)

FDA-geprüfter Wirkstoff gegen Ebola-Virus in vitro

Ein kürzlich erstelltes Pharmakophor, das auf diesen Verbindungen basiert, wurde vorgeschlagen, das Pharmakophor für Liganden für das Ebola-Virus-Protein 35 (VP35) genau zu treffen. Nachfolgende Docking-Studien deuten darauf hin, dass diese Verbindungen wahrscheinlich günstige inhibitorische Interaktionen mit diesem Rezeptor bieten. VP35 ist ein Cofaktor im RNA-Polymerase-Transkriptionskomplex und hilft dem Virus, die Immunantwort zu umgehen, indem es die Aktivierung des Interferon-Regulationsfaktors 3 blockiert, der für die Induktion der Interferone alpha und beta erforderlich ist. Somit sollte die Blockierung von VP35 eine Verstärkung der Immunantwort des Wirts auf das Ebola-Virus ermöglichen.

Eine weitere aktuelle Studie hat die Fähigkeit von drei klinisch zugelassenen Kanalblockern aufgezeigt, den zellulären Eintritt des Ebola-Virus zu hemmen. Diese Medikamente: Amiodaron, Dronedaron und Verapamil, wurden in vitro in Konzentrationen verabreicht, die auch beim Menschen erreicht werden, und waren gegen eine Reihe von Filoviren wirksam. Die Autoren stellen die Hypothese auf, dass diese Medikamente durch die Unterbrechung der späten endosomalen Verarbeitung oder durch die Unterbrechung der Kalzium-Signalisierung, die für den viralen Eintritt erforderlich ist, wirken könnten.

Moleküle, die den Eintritt des Ebola-Virus hemmen

Keiner dieser Wirkstoffe wurde zur Bekämpfung von Ebola entwickelt. Amodiaquin und Chloroquin sind Antimalariamittel. Clomifen und Toreminfene sind Östrogenrezeptormodulatoren. Amiodaron, Dronedaron und Verapamil sind Antiarrhythmika. Sie sind jedoch alle oral bioverfügbar und für den Menschen sicher. Ohne eine zugelassene Behandlung können diese Medikamente daher eine schnelle und praktikable Option zur Verhinderung der Ausbreitung und Sterblichkeit im Zusammenhang mit dem Ebola-Virus in einer großen Bevölkerung darstellen.

Ein weiteres Medikament, Favipiravir, das sich in den USA in der klinischen Phase 3 für Influenza befindet und in Japan zugelassen ist, hat in Mäusen eine vielversprechende Wirksamkeit gegen das Ebola-Virus gezeigt. Es wird angenommen, dass Faviparavir durch die selektive Hemmung der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase wirkt und hat bereits Aktivität gegen eine Reihe von Viren gezeigt. Mindestens ein Ebola-Patient, der sich inzwischen erholt hat, erhielt Favipiravir, und Japan hat angeboten, es der Weltgesundheitsorganisation zu liefern.

Favipiravire wirksam gegen Ebola-Virus in Mäusen

Neben diesen von der FDA zugelassenen und in der klinischen Erprobung befindlichen Arzneimitteln gibt es viele andere Verbindungen, die in vitro oder in vivo eine Wirkung gezeigt haben. Sie sind zwar noch nicht reif für die Anwendung beim Menschen, können aber eine attraktive Ausgangsbasis für die Weiterentwicklung von Arzneimitteln darstellen. Ein erfahrener medizinischer Chemiker hat diese Verbindungen kürzlich ausgewertet, um potenziell problematische Bestandteile zu identifizieren, und hat diesen Datensatz von 55 Verbindungen mit gemeldeten Ebola-Daten hier öffentlich zugänglich gemacht. Natürlich können kollaborative Tools wie CDD Vault verwendet werden, um die Daten über kleine Moleküle für das Ebola-Virus zu speichern, so wie es auch bei anderen vernachlässigten und kommerziellen Kooperationen zur Arzneimittelentdeckung der Fall ist, um Fortschritte zu erzielen.

Neben diesen von der FDA zugelassenen Medikamenten haben 3-Deazaneplanocina A und 3-Deazaaristeromycin, potente Inhibitoren des zellulären Enzyms s-Adenosylhomocystein-Hydrolase, das für die Interferonproduktion in infizierten Zellen benötigt wird, potente Aktivität gegen das Ebola-Virus gezeigt. Diese Verbindungen haben auch eine starke Anti-Krebs-Aktivität, sind aber noch nicht in die klinische Erprobung gelangt. Obwohl sie noch nicht für den Einsatz beim Menschen bereit sind, könnten sie einen attraktiven Ausgangspunkt für die Weiterentwicklung in der Arzneimittelforschung darstellen.

Oligonukleotid-Analoga mit Aktivität gegen Ebola-Virus

Es ist eine große Ehre, an der Verbesserung der Quantität und Qualität der menschlichen Gesundheit zu arbeiten. Wir müssen auch die Bescheidenheit haben, zu erkennen, wann soziale, politische und wirtschaftliche Anpassungen ebenso hilfreich sein können wie wissenschaftliche Erkenntnisse. Die Gates Foundation und andere haben die Bedeutung der Gesundheitsinfrastruktur hervorgehoben. Es gibt sehr viele Lehren aus diesem Ausbruch, einige beziehen sich auf die Entdeckung von Medikamenten und andere auf die Infrastruktur, die benötigt wird, um die Reaktionsgeschwindigkeit auf das nächste Risiko zu verbessern.