Dr. Joel Freundlich, UMDNJ
Juni 12, 2012
CDD Spotlight Highlights
"Wenn man diese Aktivität in einem Mausmodell mit dem Wirkstoff sieht, den man entwickelt und hergestellt und durch diese frühen Stadien gebracht hat, ist das wirklich sehr aufregend... Wir verwenden CDD Vault ständig für Programme, bei denen wir Struktur-Aktivitäts-Beziehungen entwickeln und verstehen, wie ein kleines Molekül das Ziel moduliert. Wir können diese Veränderungen sowohl grafisch als auch numerisch verfolgen und sehen, wie die Struktur die Hemmung eines Targets beeinflusst. Das ist für uns unglaublich wertvoll, zusammen mit der Möglichkeit, die Informationen mit vielen verschiedenen Mitarbeitern auszutauschen, was ich wirklich sehr schätze. Es ist äußerst wichtig, dass der Datenaustausch reibungslos funktioniert. Hinzu kommt die immense Menge an öffentlichen Daten, die auf CDD archiviert wurdenVault."
Joel Freundlich war nach seinem Abschluss in organischer Chemie am MIT ( Ph.D. ) acht Jahre lang in der Pharmaindustrie tätig, bevor er in den akademischen Bereich wechselte. Derzeit ist er außerordentlicher Professor (Pharmakologie, Physiologie und Neurowissenschaften - NJMS) an der Rutgers University und leitet das Freundlich-Labor
Interviewt von Barry Bunin, PhD, CEO, Collaborative Drug Discovery, Inc.
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Bearbeitetes Interview-Transkript
Barry Bunin
Ich dachte, ich fange einfach damit an, dass Sie sich vorstellen und über Ihre bisherige und zukünftige Forschung sprechen.
Joel Freundlich
Ich bin Joel Freundlich, ein Assistenzprofessor an der UMDNJ - New Jersey Medical School in der Abteilung für Pharmakologie & Physiologie, der Abteilung für Medizin und dem Center for Emerging and Reemerging Pathogens.
Ich habe 10 Jahre in der biotechnologischen Pharmaindustrie gearbeitet. Nach meinem PhD am MIT wurde ich in die Welt der medizinischen Chemie aus industrieller Sicht eingewiesen. Nach etwa acht Jahren wurde ich in das Gebiet der Malaria eingeführt und kehrte als leitender Wissenschaftler an die Texas A&M, Abteilung für Biochemie und Biophysik, zurück. Ich beschäftigte mich mit chemischen Werkzeugen, um die grundlegende Biologie des Malariaparasiten - Plasmodium falciparum- zu erforschen, und dann auch mit dem Erreger der Tuberkuloseinfektion - Mycobacterium tuberculosis. Das war der eigentliche Beginn meiner akademischen Arbeit, bei der ich versuchte, chemische Methoden zu nutzen, um zu verstehen, wie man Targets innerhalb dieser Erreger für therapeutische Interventionen pharmakologisch validieren kann, und auch, um einfach unser grundlegendes Verständnis der Biologie dieser Erreger zu verbessern.
Barry Bunin
Und was sind die Endziele Ihrer aktuellen Forschung, sowie einige der Mittel, um diese kurz- und langfristig zu erreichen?
Joel Freundlich
Wir versuchen zu studieren, wie sich der Erreger an das Leben im Wirt anpasst und dann wiederum zu sehen, wie sich der Wirt an die Infektion anpasst. Das Endziel ist es, diese Anpassungen auf der Ebene des Targets zu verstehen und dieses Target pharmakologisch zu validieren.
Zum Beispiel könnte man versuchen, zu untersuchen, ob ein Target für eine Infektion essentiell ist, insbesondere auf der Ebene von In-vivo-Modell-Infektionen, zum Beispiel in einem Mausmodell. Es ist sehr wichtig, diese Targets zu validieren und dann Moleküle zu liefern, die in der pharmazeutischen Definition Wirkstoffleads sein werden. Das ist die Voraussetzung für die Zusammenarbeit mit einem Pharmaunternehmen, das einen erheblichen Teil seiner medizinischen Chemie in die Optimierung der von uns entwickelten Moleküle steckt und versucht, eine echte Medikamentenentwicklung im industriellen Maßstab voranzutreiben.
Barry Bunin
Warum und wie verwenden Sie CDD?
Joel Freundlich
Unsere Beziehung zu CDD besteht schon seit mindestens fünf Jahren, würde ich sagen. Als Sie, Barry, mir vor vielen Jahren eine E-Mail schickten, damit ich mir die Software ansehe, war ich wirklich begeistert davon. Es ist einfach eine hervorragende Möglichkeit, Strukturdaten auf einfache Art und Weise zu erfassen. Wir verwenden CDD ständig für Programme, in denen wir Struktur-Aktivitäts-Beziehungen entwickeln, um zu verstehen, wie ein kleines Molekül das Target moduliert. Wir können diese Veränderungen sowohl grafisch als auch numerisch verfolgen und sehen, wie die Struktur die Hemmung eines Targets beeinflusst. Das ist für uns unglaublich wertvoll, zusammen mit der Möglichkeit, die Informationen mit vielen verschiedenen Mitarbeitern auszutauschen, was ich wirklich sehr schätze. Es ist äußerst wichtig, dass der Datenaustausch reibungslos funktioniert. Hinzu kommt die immense Menge an öffentlichen Daten, die auf CDD archiviert wurden. Es ist sehr wertvoll, über Datensätze wie SRIs zu verfügen, die gegen Tuberkulose in Form ganzer Zellen gescreent wurden, und diese Strukturen einfach durchsehen zu können, um eine Substruktur abzufragen und zu sehen, wie viele Treffer man erhält und wie diese Moleküle aussehen. Ich weiß, dass CDD ein großer Befürworter des Datenaustauschs ist, und das ist sehr wertvoll für die Gemeinschaft. Für den Bereich der vernachlässigten Krankheiten wird es von entscheidender Bedeutung sein, Daten so effizient wie möglich auszutauschen, wenn wir das, was alle getan haben, nutzen wollen, um bei der Heilung dieser Krankheiten voranzukommen.
Barry Bunin
Sie haben die Zusammenarbeit erwähnt. Wie arbeiten Sie zusammen, sowohl intern, innerhalb der Gruppen, denen Sie angehören, als auch extern, mit anderen Gruppen? Sprechen Sie einfach über einige Ihrer Kollaborationen, welche Dinge haben funktioniert und was könnte Ihrer Meinung nach in Zukunft besser funktionieren?
Joel Freundlich
Ich denke, es ist sehr wichtig, eine Zusammenarbeit unter Gleichen zu haben, bei der sich jeder des wertvollen Beitrags bewusst ist, den jedes Teammitglied leistet. Ich muss wirklich jeden in den Bereichen TB und Malaria loben, weil ich glaube, dass sie wirklich gelernt haben, wie wichtig die Zusammenarbeit ist und wie sehr das Endprodukt von den Beiträgen aller im Team abhängt. Man kann bei diesen medizinischen Problemen von enormer Bedeutung nicht alles alleine machen, und die Zusammenarbeit bringt die Dinge einfach viel schneller voran.
Barry Bunin
Sie haben in einer Reihe von Bereichen gearbeitet und publiziert, und Sie haben das vorhin schon angedeutet, aber ich wollte nur ein bisschen mehr darauf eingehen, wie CDD für die Tuberkuloseforschung nützlich sein könnte oder ist, aber auch für einen anderen Bereich wie die Wiederverwendung/Repositionierung von Medikamenten, nur um die beiden unterschiedlichen Bereiche, in denen Sie Experte sind, gegenüberzustellen.
Joel Freundlich
CDD bietet eine immens wertvolle Ressource für Struktur-Aktivitäts-Beziehungen, die andere Leute beigesteuert haben: Hat jemand dieses Molekül hergestellt und gegen TB getestet, das ist einfach so wichtig zu wissen. Man kann die Literatur durchsuchen, und andere Hilfsmittel, die uns heute zur Verfügung stehen, sind immer leistungsfähiger als noch vor zehn oder 20 Jahren, aber CDD war im Bereich der Tuberkulose recht umfassend, was die Archivierung von Daten angeht, und ist daher sehr wertvoll.
In Bezug auf die Wiederverwendung von Daten, über die Sean Ekins und ich schon früher publiziert haben, und Sean und Sie haben sicherlich viel in diesem Bereich veröffentlicht. CDD hat viele dieser Daten archiviert, und man muss nur die Struktur zeichnen und einen Knopf drücken, und schon hat man sie zur Hand. In diesem Stadium wollen wir das Rad nicht neu erfinden. Ich glaube, wir haben erkannt, dass kleine Moleküle Werkzeuge sind. Sie haben einen Wert an sich, aber ich denke, dass sie am wertvollsten sind, wenn es um diese chemischen Sonden geht, die hoffentlich die Grundlage für eventuelle Therapeutika bilden. Es ist also wirklich wichtig, Zugang zu bekannten, zugelassenen Medikamenten und zu den Testdaten zu haben, um zu sehen, ob sie gegen die betreffende Krankheit getestet wurden, und um zu sehen, wie die tatsächlichen Daten aussehen. Es ist wirklich wichtig, zu sehen, ob es eine wirklich gute Aktivität gibt, d. h. selbst wenn ein zugelassenes Medikament sofort als Malariamittel eingesetzt werden kann, wäre das großartig. Ansonsten sind sie immer noch als chemische Sonden von Wert. Das weicht, glaube ich, von der Definition von Collins und Workman ab, die eine chemische Sonde als etwas definieren, das in Bezug auf die biologische Aktivität sehr, sehr spezifisch ist. Ich würde vorschlagen, diese Definition möglicherweise zu erweitern, solange die Aktivität nicht zügellos ist und viele Ziele trifft, aber ich denke, dass die Wiederverwendung auch den Zugang zu sehr wertvollen chemischen Sonden ermöglichen kann.
Barry Bunin
Können Sie über die Forschung von jemand anderem sprechen, die Sie für interessant oder bemerkenswert hielten und die es wert ist, mit anderen geteilt zu werden?
Joel Freundlich
Eine Arbeit, die mir kürzlich in den Sinn kam, stammt von Eric Rubin, Chris Sassetti, Kyu Rhee und Dirk Schnappinger und anderen (Wei JR, Krishnamoorthy V, Murphy K, Kim JH, Schnappinger D, Alber T, Sassetti CM, Rhee KY, Rubin EJ. Depletion von Antibiotika-Targets hat sehr unterschiedliche Auswirkungen auf das Wachstum. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Mar 8;108(10):4176-81.) Das ist eine exzellente Arbeit, weil sie sich mit dem sehr interessanten Thema der Anfälligkeit von Targets beschäftigt hat. Sie untersuchten, inwieweit man das Proteinniveau absenken muss, um einen Wachstumsdefekt in einem Ganzzellentest zu sehen. Sie baut auf Arbeiten aus dem Labor von Eric Rubin und Chris Sassetti (PMID: 11606763, PMID: 12657046, PMID: 14569030) und Arbeiten von Bill Bishai und Gyanu Lamichhane (PMID: 12775759, PMID: 15784600) auf, in denen sie Daten aus der Transposon-Site-Mutagenese untersuchen, um festzustellen, welche Gene in TB unter bestimmten in-vitro- oder in-vivo-Wachstumsbedingungen essentiell sind. Die Arbeit von Eric Rubin und anderen ist faszinierend und regt zum Nachdenken darüber an, welche Targets am anfälligsten zu sein scheinen, und sie erlaubt uns, unsere Bemühungen im Bereich der TB-Medikamentenentwicklung zu priorisieren. Und ich denke, es ist eine grundsätzlich interessante Frage, welche Faktoren zu dieser Anfälligkeit beitragen, daher begrüße ich diese Veröffentlichung.
Barry Bunin
Können Sie über ein interessantes Ergebnis oder eine Erfahrung sprechen, die Sie während Ihrer zehnjährigen Tätigkeit in der Branche gemacht haben und die aufschlussreich war?
Joel Freundlich
Ich denke, die Industrie ist sehr gut darin, schwierige Entscheidungen zu treffen und einen kritischen Pfad zu finden, der so zeit- und kosteneffizient wie möglich ist. Sie stellen Fragen darüber, welche Meilensteine kritisch sind, welche Aktivitäten kritisch sind, um eine neue Therapie voranzutreiben, was sehr wichtig ist und etwas ist, das Akademiker gerne vergessen, nämlich zu lange an Lieblingsprojekten festzuhalten. Man könnte auch argumentieren, dass es sich manchmal auszahlt, etwas länger zu warten, aber die Industrie muss "Go-No-Go"-Entscheidungen treffen, um so zeit- und kosteneffizient wie möglich zu sein.
Barry Bunin
Sie haben die Kehrseite angedeutet, was war ein interessantes persönliches Erlebnis oder ein "Aha"-Moment in Ihrer akademischen Laufbahn, bei dem ein Ergebnis für Sie besonders interessant oder spannend war?
Joel Freundlich
Ich werde versuchen, nicht zu viel zu verraten, was für Veröffentlichungen relevant ist, aber ich denke, wenn man die In-vivo-Aktivität eines Wirkstoffs in einem Tiermodell sieht, ist das wirklich sehr, sehr spannend. Es gibt immer sehr gute Argumente, die man auf dem Gebiet der Tuberkulose anführen kann, wie gut das Mausmodell der Infektion die tatsächliche menschliche Infektion durch Mycobacterium tuberculosis widerspiegelt. Gleichzeitig gibt es eine sehr gute Korrelation zwischen Wirkstoffen, die im Mausmodell und beim Menschen Wirksamkeit zeigen. Ich denke, das ist ein erster Schritt auf dem Weg zu einer wirklichen Wirkung in einem Feld und zum Nachweis einer in-vivo-Aktivität. Wenn man diese Aktivität in einem Mausmodell mit dem Wirkstoff sieht, den man entwickelt und hergestellt und durch diese frühen Stadien gebracht hat, ist das sehr, sehr aufregend.
Barry Bunin
Das ist also ein guter Schlusspunkt. Vielen Dank für deine Zeit, Joel, und ein wunderbares CDD Spotlight.
Dieser Blog wird von Mitgliedern der CDD Vault Community verfasst. CDD Vault ist eine gehostete Plattform für die Arzneimittelforschung, die sowohl private als auch externe biologische und chemische Daten sicher verwaltet. Sie bietet Kernfunktionen wie Registrierung von Chemikalien, Struktur-Aktivitäts-Beziehung, chemisches Inventar und elektronische Labornotizbücher!
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