Rundschau der Arzneimittelforschung mit Barry Bunin - 2. September 2022

Barry Bunin, PhD Gründer und CEO von Collaborative Drug Discovery

Barry Bunin, PhD
Gründer & CEO
Kollaborative Medikamentenentdeckung

AlphaFold: “I’m On it More than Spotify.” The rave reviews continue to pour in about AlphaFold, DeepMind’s protein structure program, which set the world of biologic research into overdrive when it was announced last month that a team had predicted structures for most of the known proteins.  Of course it is an open question, how many unknown proteins and post-translational modified proteins and tiny proteins (< 100 AAs) we will discover in the future.  Derek Lowe mentioned the "official" figure for the number of human genes that code for proteins is between 19 and 20 thousand (I think that the current number is 19,370)Bloomberg carries an article headlined “Drug Discovery Is About to Get Faster. Thank AI.” The article quotes Jay Bradner, president of the Novartis Institutes for BioMedical Research, the pharma company’s research arm for the past 7 years, as saying: “Anybody who could have thought that machine learning was not yet relevant for drug hunting surely must feel different. I'm on it more than Spotify.” David Liu, a professor at the Broad Institute of MIT and Harvard and founder of multiple biotech companies, told Bloomberg that the technology allows researchers in his lab to “achieve that Zen-like understanding state” to decide where to tinker with a protein to change its properties.  (Speaking of Zen-like, parenthetically, my eyes were wide open seeing David Liu’s recent shared African Safari photos of an aggressively huge hippopotamus yawn and an overly curious male white rhino – check out over 100 breathtaking pictures here…the chatter on Twitter was that Professor Liu might have a future career with National Geographic).

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"Was ist Schizophrenie in der Schüssel?"Eine der Antworten, die mit DNA-Spenden von New Yorkern gesucht werden. Das Mount Sinai Health System hat mit dem Aufbau einer riesigen Datenbank mit genetischen Informationen von Patienten begonnen, die von Forschern - einschließlich Regeneron und anderen Pharmaunternehmen - untersucht werden können, so ein aktueller Artikel in der New York Times mit dem Titel "Hospital and Drugmaker Move to Build Vast Database of New Yorkers' DNA". Im Rahmen des Programms soll die DNA von mehr als einer Million Freiwilligen bei routinemäßigen Blutabnahmen gesammelt werden, wobei die Sequenzierung von Regeneron durchgeführt wird. Im Gegenzug erhält das Unternehmen laut den Ärzten des Mount Sinai, die das Programm leiten, Zugang zu den genetischen Sequenzen und teilweisen Krankenakten der Teilnehmer. Mount Sinai beabsichtigt außerdem, die Daten auch mit anderen Forschern zu teilen, heißt es in dem Bericht. Das Mount Sinai Health System hat sieben Krankenhäuser in New York City und nimmt jährlich mindestens 300.000 Patienten Blut ab. Man geht davon aus, dass etwa 80 Prozent der Patienten der Verwendung ihres Blutes für die genetische Forschung zustimmen werden. Dr. Alexander Charney, Professor an der Icahn School of Medicine am Mount Sinai, der das Projekt leitet, ist an der Untersuchung der DNA-Sequenzierung von Patienten mit Schizophrenie beteiligt. Er geht davon aus, dass die Datenbank diese Arbeit beschleunigen wird. "Im Wesentlichen sagen wir: 'Was ist Schizophrenie in einer Schale?'" Der Versuch, diese Frage zu beantworten, so Dr. Charney, "kann uns helfen, den eigentlichen Krankheitsprozess zu erkennen."

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Chaperone helfen, Dinge sicher zu halten ... auch für Moleküle. Derek Lowe hat einen faszinierenden Blog-Beitrag über die Bedeutung einer kürzlich in ScienceDirect veröffentlichten Arbeit mit dem Titel "A campaign targeting a conserved Hsp70 binding site uncovers how subcellular localization is linked to distinct biological activities." Der Blog von Lowe in Science hat einen etwas phantasievolleren Titel: "Where Are Your Drug Molecules, Really?". Er sagt über die Arbeit: "Das ist die Art von detailliertem Blick, den wir alle bei unseren Bemühungen um die Entdeckung von Medikamenten gerne hätten, aber nur selten bekommen." Die Arbeit befasst sich mit Hsp70-Inhibitoren, die Lowe als "eine bekannte Familie von 'Hitzeschockproteinen' beschreibt, molekulare Chaperone, die unter Stress exprimiert werden und helfen, Schäden an wichtigen Proteinpartnern zu verhindern. Ich glaube, dass so ziemlich alles, was lebt, Proteine des Typs Hsp70 besitzt; sie gehören zu den grundlegenden Bestandteilen, die zelluläres Leben möglich machen. Wie der Name schon sagt, werden sie bei thermischem Stress, aber auch bei der Exposition gegenüber Schwermetallen und anderen toxischen Stoffen sowie bei oxidativem Stress im Allgemeinen hochgefahren. Er merkt an: "Eine verstärkte Expression dieser Chaperone wurde als Möglichkeit vorgeschlagen, die Neurodegeneration und den altersbedingten Rückgang der Zellfunktionen im Allgemeinen zu verlangsamen." Aber er gibt auch zu bedenken, dass es zwei Seiten der Medaille gibt. "Hsp70-Proteine werden (zum Beispiel) in einer Reihe verschiedener Arten von Krebszellen überexprimiert, wo sie die Dinge in dieser stoffwechselintensiven Umgebung zusammenhalten, indem sie sowohl die Proteinqualität verbessern als auch die Apoptose direkt hemmen (ein Kennzeichen vieler Tumorzellen ist ihre Fähigkeit, sich dem Apoptose-Signalnetz zu entziehen, das sie eigentlich beseitigen sollte). Jeder Versuch, Zellen, die man gerne hätte, vor dem Absterben zu bewahren, birgt das Risiko, dass einige am Leben bleiben, die eigentlich abgetötet werden sollten!"

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Kamille, Petersilie, Zwiebeln ... und das Bemühen, Aquaporin 4 einen Schwanz hinzuzufügen, um das Gehirn von Beta-Amyloid zu befreien. Die Alzheimer-Krankheit ist eine schwierige Krankheit, die bisher vielen, vielen therapeutischen Bemühungen widerstanden hat. FIERCE Biotech veröffentlicht einen Blogbeitrag mit der Überschrift "Cleaning House: Scientists Find Genetic Quirk May Help Clear Out Beta Amyloid, Treat Alzheimer's's," über eine kürzlich in Brain veröffentlichte Studie. Forscher der Washington University School of Medicine in St. Louis haben herausgefunden, dass die Verstärkung einer genetischen Besonderheit, die als Readthrough bezeichnet wird, dazu beiträgt, das Gehirn von Mäusen zu entrümpeln, so die Studie. Readthrough, das eine verlängerte Version von Proteinen erzeugt, wurde nur in Strukturen gefunden, die mit der Abfallbeseitigung im Gehirn zusammenhängen. Der FIERCE Biotech Artikel stellt fest: "Die Forscher aus St. Louis fanden die lange Form von Aquaporin 4 - aber nicht die kurze - in den Endfüßen von Astrozyten, die sternförmige Stützzellen sind und dazu beitragen, eine Barriere zwischen dem Gehirn und dem Rest des Körpers zu bilden. Die Endfüße tragen zur Regulierung des Blutflusses bei und könnten dazu beitragen, das Gehirn von unerwünschten Proteinen freizuhalten, indem sie Abfallstoffe in den Blutkreislauf spülen." Die Forscher untersuchten Verbindungen, die die Fähigkeit haben könnten, die Durchlässigkeit des Aquaporin-4-Gens zu erhöhen, und fanden zwei mit Potenzial: Apigenin, ein Nahrungsflavon in Kamille, Petersilie, Zwiebeln und anderen Pflanzen, und Sulphaquinoxalin, ein Veterinärantibiotikum. Beide Substanzen beseitigten Amyloide in Mäusen, die dafür manipuliert wurden, obwohl Sulphaquinoxalin als unsicher für den Menschen gilt, und es war nicht klar, wie die Aufnahme von Flavonen aussehen würde. Das Team arbeitet derzeit daran, andere Substanzen zu finden, die die Durchlässigkeit verbessern.

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Barry A. Bunin, PhD, ist Gründer und CEO von Collaborative Drug Discovery, das einen modernen Ansatz für die Forschungsinformatik in der Arzneimittelforschung bietet, auf den sich weltweit Tausende von führenden Forschern verlassen. CDD Vault® ist eine gehostete biologische und chemische Datenbank, die Ihre privaten und externen Daten sicher verwaltet.