Orphagen-CEO Scott Thacher, Ph.D. + Chemiedirektor Ruo Steensma, Ph.D.

"Wir hatten überall Excel-Tabellen und Daten aus verschiedenen Projekten, die in verschiedenen Ordnern abgelegt waren, und nach einer Weile war das alles nur noch schwer zu verwalten. Wir haben uns für CDD entschieden und sind mit dem Service, den Kosten und der Entwicklung der Datenbank sehr zufrieden."

- Ruo Steensma, Ph.D., Direktor für Chemie, Orphagen Pharmaceuticals

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Interviewt von Barry Bunin, CEO Collaborative Drug Discovery, Inc.

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Bearbeitetes Interview-Transkript

Scott Thacher
Hallo. Hier ist Scott.

Barry Bunin
Hallo, Scott. Hier spricht Barry Bunin mit der Aufnahme für das CDD Spotlight.

Scott Thacher
Hallo, Barry. Ich bin hier mit Ruo Steensma.

Ruo Steensma
Hallo, Barry.

Barry Bunin
Hallo, Ruo. Ich habe mir zur Vorbereitung auf diesen Anruf Ihre beiden Werdegänge auf LinkedIn angesehen und freue mich, dass Sie beide hier sind. Das CDD Spotlight ist immer ein Experiment, und dieses Mal ist es das erste Mal, dass wir zwei Kollegen aufnehmen, die zusammen arbeiten, es ist also eine Art Doppelexperiment, wenn man so will. Deshalb dachte ich, ich beginne mit einer Frage an Sie beide: Könntet ihr mir etwas über euren Hintergrund erzählen und wie ihr dazu gekommen seid, miteinander zu arbeiten, und wir werden sehen, wie dieses Experiment verläuft.

Ruo Steensma
Barry, bevor wir anfangen, ist wohl weder Scott noch mir ganz klar, was dieses CDD Spotlight ist. Können Sie es uns zuerst erklären?

Barry Bunin
Sicher. Auf jeden Fall. Ganz genau. Also ein wenig Kontext, und das alles steht auf unserer Website. Wir neigen dazu, die menschliche Seite der Wissenschaft, wenn Sie so wollen, und der Technologie zu erzählen. Wir können also ziemlich tief in die Wissenschaft eindringen, und wir haben diese für CDD Spotlight Interviews gemacht und sie online gestellt. Die letzten waren mit Dave Matthews, einem Experten für Kinaseforschung bei Pathway Therapeutics. Eric Springman, der CSO von Celtaxsys, der sich mit angeborener Immunologie befasst, und Joel Freundlich, der einen PhD vom MIT hat, forschen ebenfalls in der Wissenschaft. Er ist an der UMDNJ. Mike Pollastri ist ein ehemaliger Pfizer-Wissenschaftler an der Northeastern University. Malcolm Kendall ist der CEO von Indel Therapeutics. Noch etwas weiter zurück gehen Ellen Berg (CSO von Bioseek, jetzt DiscoveRx) und Jim Wikel; Jim Wikel war Leiter der Computerchemie bei Lilly. Er kam dorthin, ohne überhaupt eine PhD zu haben. Und unser erstes Projekt war mit Jim McKerrow, MD, PhD an der UCSF. Wir zeichnen also die Diskussion auf, und es geht teilweise um die Wissenschaft, teilweise um die Menschen, teilweise um die Technologie, und dann gibt es einige interessante Aspekte, die Sie und andere, die ebenfalls in der Arzneimittelforschung tätig sind, vielleicht interessant finden. Es ist also eine gute Möglichkeit für die Leute, voneinander zu lernen. Sie erhalten eine vollständige Kopie des Protokolls, die Sie sich ansehen können, und wir bereinigen es, um es vom mündlichen ins schriftliche Medium zu übertragen und fügen einige Hyperlinks hinzu. Verschaffen wir Ihnen damit ein gutes Verständnis?

Scott Thacher
Wir fühlen uns wirklich geehrt, Barry, dass Sie das Rampenlicht auf uns richten und sind begeistert. Vielleicht sollte ich also zuerst mit der Beantwortung der Frage beginnen. Barry, ich habe früher in der Medikamentenentwicklung bei Allergan gearbeitet und mich sehr für die unerforschten Mitglieder der nuklearen Rezeptorfamilie interessiert, die wirklich nicht in ein eher auf therapeutische Bereiche ausgerichtetes Unternehmen wie Allergan passten, also habe ich Orphagen gegründet und nach Geld gesucht, um diese unerforschten Ziele zu verfolgen.

Und so werde ich kurz über das Geschäftsmodell sprechen. Wir erhielten eine Anfangsfinanzierung durch SBIR-Zuschüsse und waren dann in der Lage, genug davon zusammenzubringen, um eine Screening-Plattform für mehrere Targets zu schaffen, von denen eines im Immunsystem lag. Und während wir versuchten, die Wirksamkeit der Substanzen auf ein Target namens ROR-gamma zu charakterisieren, erfuhren wir, dass ROR-gamma an der Regulation einer neuartigen T-Helferzelle beteiligt ist, die für die Pathogenese von Autoimmunerkrankungen in vielen, vielen Formen der Krankheit entscheidend ist. So waren wir in der Lage, zur nächsten Stufe unseres Geschäftsmodells überzugehen, die darin bestand, einen Partner zu finden und durch eine strategische Partnerschaft Einnahmen zu erzielen. Das taten wir 2008 mit Japan Tobacco. Dies stellte sich als die erste strategische Partnerschaft für ROR-gamma heraus, aber nicht als die letzte. Seitdem haben vier weitere Pharmaunternehmen separate Partnerschaften mit anderen, kleineren Biotechs entwickelt.

Wir arbeiten an weiteren unerforschten Targets und fangen an, Tiermodelldaten für diese zu erhalten. Wir hoffen, dass wir zusätzliche First-in-Class-Partnerschaften für diese Arbeit bekommen. Der First-in-Class-Ansatz verschafft Ihnen einen Vorsprung bei der Pharmaindustrie, da diese nach neuen Technologien sucht. Wir sagen gerne, dass wir versuchen, die pharmazeutische Industrie mit einem innovativen Ziel nach dem anderen wiederzubeleben. Was ich wirklich meine, ist, dass wir uns die Veränderungen in den größeren Unternehmen zunutze machen, wo die Forschung im Frühstadium immer weniger finanziert wird.

Ich lernte Ruo zu einer Zeit kennen, als das ROR-Gamma-Projekt gerade in Schwung kam. Len Post, ein neues Vorstandsmitglied, der früher Forschungsleiter bei Parke-Davis war, stellte mich einem Kollegen vor, der mir wiederum empfahl, mit Ruo zu sprechen. Sie war zu dieser Zeit bei SGX und begann, sich nach neuen Möglichkeiten umzusehen. Sie arbeitet seit 2008 mit uns zusammen, und eines der ersten Probleme, die sie ansprach, war, dass wir eine bessere Datenbank brauchten. Damals waren sie alle sehr teuer oder kompliziert zu implementieren, also haben wir gewartet. Jetzt hat CDD Vault hat viele dieser Probleme gelöst und uns eine zuverlässige und sehr anpassungsfähige Möglichkeit gegeben, unsere Ergebnisse zu verfolgen. Die Tage der hitzigen Diskussionen über Datenbanken sind zum Glück vorbei, und wir haben eine kostengünstige Lösung.

Also höre ich hier auf und lasse Ruo einbrechen.

Barry Bunin
Ja, das ist ausgezeichnet. Ja, das ist gut. Das gibt Ruo etwas Zeit zum Nachdenken, und ich kenne ihren Hintergrund bei SGX und GNF und Schering auch schon von der Vorbereitung auf diesen Anruf. Vielen Dank, Ruo, dass Sie zu uns gefunden haben, und fahren Sie fort, und geben Sie Ihre Sicht der Dinge wieder, wie sich die Dinge entwickelt haben.

Ruo Steensma
Okay. Ich habe, wie viele andere organische Medizinalchemiker auch, bei einem großen Pharmakonzern angefangen, und zwar zu einer Zeit, als die Chemieabteilung richtig durchstartete. Ich erinnere mich, dass bei uns 15 bis 20 Chemiker an einem Projekt arbeiteten und das Ziel war, ein Programm innerhalb von zwei bis drei Jahren fertig zu stellen. Vor dieser Zeit konnte es acht bis zehn Jahre dauern, bis ein Projekt starb. Zumindest wurde mir das so gesagt. Ich fing also bei Schering-Plough an, wie Sie bereits erwähnt haben. Während meiner Zeit dort hatte ich das große Glück, an einem CCR5-Antagonisten-Programm zu arbeiten. Wir hatten Moleküle in Kliniken und ich konnte mit einer wirklich hervorragenden Gruppe von Biologen zusammenarbeiten. Die Chemie war wichtig, aber die Biologie ist genauso wichtig, vielleicht sogar noch wichtiger, wie ich finde. Wir waren in der Lage, das Programm innerhalb von 18 Monaten voranzutreiben und einen Wirkstoff für toxikologische Studien zu empfehlen. Das war wahrscheinlich das schnellste Programm, das wir zu dieser Zeit hatten.

Danach habe ich beim GNF in San Diego gearbeitet, hauptsächlich an Kinase-Programmen. Die meisten Kinase-Programme sind im Bereich Krebs angesiedelt. Ich habe an einer Reihe von Programmen gearbeitet und einige davon waren in Zusammenarbeit mit anderen Standorten von Novartis. Später wurde ich von SGX angesprochen und wechselte schließlich zu SGX, um eine Gruppe zu leiten. Ich arbeitete weiter an Kinasen und begann, mich mehr mit der fragmentbasierten Wirkstoffforschung und der Nutzung der strukturbasierten Wirkstoffforschungswerkzeuge vertraut zu machen.

Zu der Zeit bestand unsere Gruppe aus etwa 15 Chemikern und wir begannen, einen Teil der Arbeit auszulagern. Zu dieser Zeit begannen viele Chemiejobs ins Ausland zu wandern, und ich hatte das Gefühl, dass es einen Vorteil gibt, wenn man die ausgelagerte Chemie gut managt. Wenn man einen guten CRO findet, kann man das interne Fachwissen wirklich nutzen, da die FTE-Rate entweder in China oder in Indien niedriger ist. Ich dachte, das ist wirklich eine gute Möglichkeit, die Medikamentenentwicklung effizienter zu gestalten. Etwa zu dieser Zeit lernte ich Scott kennen, der Orphagen im Grunde genommen im Alleingang vorantrieb. Aufgrund meiner früheren Erfahrungen wurde mir klar, wie wichtig ein guter Biologe ist. Ich sah die Qualität der Exzellenz bei Scott und anderen Leuten, die ich bei Orphagen kennenlernte. Also begannen wir zusammenzuarbeiten und zuerst war ich Berater und seit kurzem bin ich Angestellter. Es ist nur eine kleine Firma, und wir treiben die Dinge wirklich voran. Es gibt keine Bürokratie. Die Dinge laufen einfach so schnell, wie sie können.

Bei Orphagen müssen wir uns nicht um diese ganze Bürokratie und politische Egos und all das kümmern. Für mich ist das Interessanteste und Wichtigste, wie wir ein Programm vorantreiben können, wie wir ein Problem lösen können. Das war also sehr lohnend, und wir haben einfach alles Mögliche genutzt, um das Projekt voranzubringen, wann immer wir konnten. Wie Scott bereits erwähnt hat, haben wir bei einigen Projekten erhebliche Fortschritte gemacht und sind sehr zufrieden. Ein Nachteil für ein kleines Unternehmen ist, dass wir nicht viele Mittel zur Verfügung haben. Wir müssen wirklich darüber nachdenken, wie wir das Geld ausgeben. Und in gewisser Weise hat sich dadurch die Art und Weise, wie ich Studien beantrage, verändert. Wir lagern zum Beispiel ADME-Assays aus. Wenn man in einer größeren Pharmafirma ist, sagt man sozusagen: Okay, ich mache den Metabolismus, die Löslichkeit und die Proteinbindung, das ganze Spektrum an Dingen einfach automatisch. Man denkt nicht einmal darüber nach, aber welche Daten sind am Ende des Tages wirklich nützlich? Viele der Daten, die man hat, sind nicht kritisch. Wenn man also in einem kleinen Unternehmen mit einem begrenzten Budget arbeitet, muss man sich wirklich fragen: Ist dieser Test wirklich das, was ich brauche? Wird er mir wirklich etwas Wichtiges sagen? Wird es mir helfen, die Entscheidung zu treffen, ob wir bestimmte Dinge vorantreiben oder nicht? Das hat meine Denkweise sehr verändert. Ich gehe viel ökonomischer vor, mit einem Ziel vor Augen, wie ich dieses Problem lösen kann.

Eine der Lösungen ist also die Datenbank. Als kleines Unternehmen hatten wir überall Excel-Tabellen und Daten aus verschiedenen Projekten, die in verschiedenen Ordnern abgelegt waren, und nach einer Weile war das alles nur noch schwer zu verwalten. Also begannen wir, uns nach Datenbanken umzusehen und entschieden uns schließlich für CDD. Wir sind wirklich zufrieden mit dem Service, den Kosten und der Entwicklung der Datenbank. Wir hoffen also, dass wir weiterhin Fortschritte machen und Orphagen zu einem wachsenden Partner für weitere Projekte wird. Richtig, Scott, das ist unser Ziel?

Scott Thacher
Das ist unser Ziel, definitiv.

Ruo Steensma
Und Geld haben, um zusätzliche Projekte zu machen.

Scott Thacher
Und, Barry, wenn Sie möchten, dass ich einen Kommentar über Budgetbeschränkungen und das, was Sie heute tun können, abgebe, mache ich das gerne.

Barry Bunin
Ja, ich denke, ich habe vor allem Fragen zur Wissenschaft und zur Technologie. Ich denke, wir wollen mit der Wissenschaft beginnen und dann zur Technologie und zum Geschäft übergehen. Was die wissenschaftliche Seite angeht, so habe ich gerade Ron Margolis am NIH besucht . Er ist dort ein Senior Advisor für molekulare Endokrinologie.

Er hat dieses Programm mitentwickelt, NURSA, Nuclear Receptor Signaling Atlas, falls Sie davon gehört haben, das eine Menge Informationen über nukleare Rezeptoren enthält... ...und NURSA enthält auch einige interessante SAR von GlaxoSmithKline aus Tim Willsons Gruppe und anderen. Daher dachte ich, dass Sie vielleicht für Leute, die sich nicht wie Sie ihr ganzes Leben lang mit Kernrezeptoren beschäftigen, ein wenig über Kernrezeptoren im Vergleich zu Orphan-Kernrezeptoren sprechen könnten und darüber, was für jemanden, der ein kluger Wissenschaftler ist, aber vielleicht nicht über diese Targets an sich nachdenkt, interessant oder wichtig ist?

Scott Thacher
Die Kernrezeptoren sind also eine kleinere Familie im Vergleich zu den GPCRs. Es gibt 48 von ihnen, und ich würde sagen, etwa 20-25 befinden sich in der Medikamentenentwicklung oder sind die Ziele von Medikamenten, die bereits auf dem Markt sind. Das Spannende an ihnen ist, dass sie so ziemlich die einzigen ligandengesteuerten Transkriptionsfaktoren sind, die man in der Natur findet. Sie haben eine "eingebaute" Ligandenbindungstasche, die es diesen DNA-bindenden Proteinen, da sie Transkriptionsfaktoren sind, ermöglicht, die Genexpression als Reaktion auf ein kleines Molekül direkt zu regulieren. Zu den Orphan Nuclear Receptors gehören also viele Dinge wie PPAR-Gamma, das ein wichtiges Ziel für die Thiazolidindione bei Typ-2-Diabetes ist. Aber in unserem Geschäft bedeuten Orphan Nuclear Receptors eigentlich Rezeptoren, für die es keine vernünftige Pharmakologie gibt, für die es keine Substanzen gibt, die man für einen Proof of Principle verwenden könnte, oder wenn es sie gibt, dann gibt es keinen Proof of Principle, der durchgeführt wurde, weil die Substanzen nicht ausreichend potent sind. Wir erhalten also neue Daten zu diesen. Das Spannende an den Targets ist, dass einige von ihnen über den ganzen Körper verteilt sind, wie PPAR-gamma, aber einige befinden sich an ziemlich spezifischen Orten, wie ROR-gamma, hauptsächlich in T-Zellen, oder steroidogener Faktor-1 (SF-1), zwei der Targets, an denen wir Wirkstoffforschung betrieben haben. SF-1 kommt vor allem in der Nebenniere und den Keimdrüsen sowie in einigen anderen Geweben vor und reguliert die Produktion von Steroidhormonen. Wir fangen also an, mit Targets, die eine eingeschränkte Gewebeexpression haben, Geld zu verdienen. Einer der Knackpunkte bei der Entdeckung von Medikamenten für nukleare Rezeptoren waren Targets wie PPAR-gamma, die unerwartete Nebenwirkungen hatten, die vielleicht aus der Breite ihrer Expression resultierten. Indem wir uns also auf diese fokussierten Targets konzentrieren, haben wir eine Chance ergriffen, bei der die Sicherheit des Entwicklungsprozesses vielleicht nicht so kompliziert ist. Und diese Waisen befinden sich an allen möglichen interessanten Stellen, wie der Netzhaut. Es gibt ein paar, die dort oder im ZNS eng begrenzt exprimiert werden. Einer steuert zum Beispiel den Umsatz neuraler Stammzellen, und es gibt wirklich faszinierende Geschichten, die mit einigen dieser Waisen verbunden sind. Und hier möchte ich meinen letzten Punkt machen, nämlich dass unsere akademischen Kollegen die interessanten Targets erkannt und Knockouts und wirklich interessante genomische Studien durchgeführt haben. Diese Erkenntnisse sind enorm wertvoll für uns, wenn wir eine therapeutische Geschichte zusammenstellen wollen, sobald wir Wirkstoffe identifiziert haben.

Ich könnte Ihnen mehr über die spezifischen Ziele erzählen, wenn Sie wollen, die spezifischen Ziele, an denen wir arbeiten.

Barry Bunin
Sicher, wenn Sie wollen. Es liegt ganz bei Ihnen.

Scott Thacher
Eines der aufregendsten Projekte im Moment ist ein Target in der Netzhaut, das wir nicht benennen, zur Behandlung von Retinitis pigmentosa. Retinitis pigmentosa (RP) ist eine erbliche Blindheit, also eine genetische Krankheit, und es ist wahrscheinlich die vielfältigste genetische Krankheit, die wir kennen. Es gibt fast hundert Gene, die mutiert sind, und sie sind nicht alle auf dieselbe Weise mutiert. Als wir also die neuen Liganden zum Photorezeptor-Target hatten, begannen wir, die retinale Genexpression zu untersuchen, und wir erkannten, dass sie einen wichtigen Erneuerungsprozess in den Stäbchen-Photorezeptoren blockieren können, der eine sehr hohe Expression des wichtigsten Stäbchenproteins, Rhodopsin, erfordert. Unsere Substanzen reduzieren teilweise die Expression von Rhodopsin und könnten daher die Schäden begrenzen, die auftreten, wenn die Synthese oder das Targeting dieses Proteins in RP gestört ist. Wir schätzen, dass ein solcher Ansatz bei 30 bis 40 Prozent der RP-Patienten wirksam sein könnte, basierend auf den Phänotypen der Mutationen, die sie tragen, und die Geschwindigkeit der Photorezeptor-Degeneration deutlich verlangsamen könnte. Es ist also ein aufregender neuer Ansatz mit kleinen Molekülen für eine Erbkrankheit, die sehr komplex ist und für die es keine bewährten Therapien auf dem Markt gibt. Wir beginnen gerade mit Tiermodellstudien. Diese Arbeit ist ein großartiges Beispiel für die Serendipität, auf die wir uns verlassen haben, um unser Programm erfolgreich zu machen.

Barry Bunin
Nun, ich bin eigentlich froh, dass Sie das Detail beschrieben haben. Gerade heute hatte ich einige E-Mails mit der Foundation for Fighting Blindness, die von den früheren Besitzern des Cleveland Cavaliers Basketball-Teams gegründet wurde und... Und Stephen Rose dort hat früher am NIH gearbeitet und das National Eye Institute hatte kürzlich einige Ankündigungen zu Ansätzen für Krankheiten, die mit Blindheit zusammenhängen, und so haben wir tatsächlich einige Überlegungen angestellt und einige Vorschläge zu diesem speziellen Bereich gemacht, über die wir vielleicht nach dem Spotlight im Detail sprechen können. Aber es ist immer interessant, wenn man in die Details der Wissenschaft einsteigt, um herauszufinden, was jemanden wirklich fasziniert, was ihn an dem spezifischen Problem oder der spezifischen Anwendung interessiert. Ich bin also froh, dass ich Sie weiter über die Details reden lasse, ganz sicher.

Scott Thacher
Ja, ich mag die Leute von FFB. Sie drängen wirklich, wirklich auf neue Therapien.

Barry Bunin
Die nächste Frage, die jeder von Ihnen aus seiner Perspektive beantworten kann, lautet: Erzählen Sie mir etwas über Ihre bisherigen Erfolge, und da wir gerade bei CDD sind, inwiefern war CDD für Ihre Erfolge hilfreich oder hilfreich, und da jeder von Ihnen dort eine etwas andere Rolle spielt, bin ich gespannt auf Ihre Antworten. Und Ruo.

Scott Thacher
Ich denke, dass es bei mir die Vernunft aller verbessert hat und es uns wirklich ermöglicht, eine Vielzahl von Tests gleichzeitig zu betrachten. Wir haben jetzt einen Berater, der sich einfach in CDD einwählen kann. Wir müssen keine Excel-Tabellen mehr per E-Mail versenden. Es hat uns zusätzliche HTS erleichtert, indem es ein System zur effektiveren Organisation unserer Bibliothek geschaffen hat. Ich würde also die wirklich bedeutenden organisatorischen Vorteile hervorheben.

Ruo Steensma
Ja, ich denke, für den Alltag, wenn wir Projekte durchführen und uns die Daten ansehen, ist es einfach eine gute Möglichkeit, uns auf dem Laufenden zu halten und zu wissen, wo alles ist. Im Grunde haben wir alles sofort zur Hand, und das ist wirklich gut. Und die andere Sache ist: Als kleines Unternehmen, das CDD nutzt, brauchen wir kein separates Registrierungssystem für Präparate, wofür ich sehr dankbar bin, denn ich weiß, wie kostspielig und kompliziert das sein kann. Ich denke, das sind die beiden Dinge, mit denen wir wirklich zufrieden sind. Wir können Daten (sicher) untereinander austauschen, eine Suche speichern, damit andere Leute die wichtigen Trends sehen können, und so weiter. Und noch eine Bemerkung zu Ihren Mitarbeitern, wie Kellan und Anna, sie sind einfach sehr hilfreich. Ich meine, ich hatte noch nie eine Frage, die länger als 12 Stunden unbeantwortet blieb, das ist erstaunlich - und ihre Online-Tipps und Antworten im Support-Forum von CDD sind immer sehr hilfreich.

Scott Thacher
Ich schätze, die andere Frage, die Sie gestellt haben, Barry, lautet: Wie hilft es uns, Fortschritte zu machen? Es ermöglicht uns also, zwei Programme nebeneinander zu stellen und zu entscheiden, welches die Investition wert ist, weil wir auf einen Blick erkennen können, wo die Hindernisse liegen und wo die Möglichkeiten sind, und so haben wir Anfang dieses Jahres in Bezug auf unsere synthetische Chemie die Pferde gewechselt, und zum Teil hat uns CDD dabei geholfen, eine gute Entscheidung zu treffen.

Barry Bunin
Ausgezeichnet. Ich wollte nur ein wenig über diese andere Firma, Io, und Orphagen fragen, inwiefern sich die beiden unterscheiden, wenn Sie sich wohl dabei fühlen, darüber zu sprechen, und einfach darüber nachdenken, wie Sie die Dinge erfolgreich strukturiert haben, angesichts der SBIRs, Japan Tobacco und all dieser verschiedenen Projekte, die Sie durchgeführt haben.

Scott Thacher
Mein ehemaliger Chef bei Allergen ist wahrscheinlich der herausragende Retinoid-Chemiker, den es heute gibt; mehrere Patente und ein Medikament in der Klinik, nämlich Tazorac für Akne und Psoriasis. Er hatte eine Strategie zur Identifizierung von Subtyp- und Klassenselektiven Retinoiden und so entschied sich Allegan schließlich, das auszugliedern, da die potentiellen therapeutischen Bereiche außerhalb ihrer Kerninteressen lagen. Diese Technologie durchlief eine Reihe von Unternehmen, die nicht in der Lage waren, die Investitionen zu tätigen, um sie voranzutreiben, und so wurde er vor drei/vier Jahren arbeitslos. Also sagte ich: "Wissen Sie, ein Unternehmen zu gründen ist gar nicht so schwer." Und er sagte: "Du meinst, es ist nicht die Neurochirurgie." Und ich sagte: "Ja." Natürlich hätte ich vorsichtiger sein sollen, denn es ist nicht so einfach. Wir fingen an, darüber zu reden. Io ist jetzt eine von Orphagen getrennte Firma. Die Tatsache, dass wir persönlich befreundet waren, hat sehr geholfen. Als ich sah, dass seine Retinoid-Technologie auf der Kippe stand, half ich dabei, einen CEO zu finden, Marty Sanders, der oben in der Bay Area sitzt und jetzt einen wirklich guten Job dabei macht, Projekte in die Klinik zu bringen. Als Io gegründet wurde, hatten sie bereits klinische Daten zu einigen Wirkstoffen. Es gibt einen mit erheblichem Potenzial bei fortgeschrittenem Prostatakrebs und bei Parkinson-Krankheit. Im Moment bin ich also nur ein Vorstandsmitglied und ein Berater und wir haben keine gemeinsamen Projekte. Aber das Spannende ist, dass IO sowohl die Schwierigkeit als auch die Kosten erkannt hat, VC-Investoren ins Boot zu holen, so dass Marty sehr kreativ war, Leute zu finden, die klinische Studien durchführen und kleine Geldtöpfe finden, um diese voranzutreiben. Io prüft auch den Ansatz der Zuschüsse und ich habe das Gefühl, dass sie ziemlich bald erfolgreich sein werden.

Auf unserer Seite habe ich schon oft gesagt, dass wir ohne SBIR-Zuschüsse nicht hätten anfangen können. Obwohl wir mit der Erfindung des Mikrocomputers und von Datenbankprogrammen wie Microsoft Access, der Verfügbarkeit von gebrauchten Screening-Geräten und jetzt auch von billigen Chemie-Bibliotheken festgestellt haben, dass man kein Labor mit zehn Leuten und Hochgeschwindigkeitsrobotern braucht, um HTS zu machen. SBIR stellte Mittel zur Verfügung und erlaubte uns, mit wirklich risikoreichen Vorschlägen zu kommen. In den meisten Fällen hatten wir keine Liganden und konnten nur veröffentlichte Daten präsentieren, die darauf hindeuteten, dass das Target spannend war. Glücklicherweise waren wir in der Lage, SBIR-Mittel zu erhalten, um mehrere Targets zu screenen, und wir haben jetzt sehr aktive Programme für drei von ihnen. In diesem Sinne unterscheiden sich die Geschäftsmodelle von Io und Orphagen deutlich, denn Io hat Wirkstoffe, die es in die Klinik bringen kann und für die es klinische Studiendaten erhält. Unser Hauptaugenmerk liegt dagegen auf der Entdeckungsforschung.

Barry Bunin
Ja, fahren Sie fort.

Scott Thacher
Ja, wie viele Ihrer Kunden sind VC-finanziert?

Barry Bunin
58,26 Prozent, nur ein Scherz. Nein, ich habe eigentlich keine Statistik aus dem Stegreif.

Scott Thacher
Das wissen Sie nicht.

Barry Bunin
Eigentlich mag ich es, wenn man mir Fragen zum Spotlight stellt. Eine der Stärken von CDD ist das Phänomen des so genannten " Long Tail", d. h. es gibt ein paar der größten Unternehmen der Welt und viele kleine akademische Gruppen und kleinere Unternehmen. Aber wenn man sich die Fläche unter der Kurve aller kleineren Akteure ansieht, ist diese oft größer als die der größten, und so haben wir viele Unternehmen mit Angel-Finanzierung oder VC-Finanzierung in der ersten Runde sowie eine Menge akademischer Forscher. Wir haben auch größere Kooperationen mit dem NIH, der Gates Foundation oder großen Pharmakonzernen, die mit anderen zusammenarbeiten, um sich externes Fachwissen zu beschaffen, sei es in der Biologie oder der Chemie, das über das hinausgeht, was sie intern tun. Ich würde also sagen, dass wir am besten geeignet sind, wenn wir für ein Unternehmen eine komplette Lösung für die Arzneimittelforschung darstellen, wie wir es bei Orphagen für die Registrierungs- und SAR-Bedürfnisse sind , und wenn ein Unternehmen uns für die Zusammenarbeit nutzt, sei es eine kleine Gruppe, die mit einigen Beratern und CROs arbeitet, oder ein großes Unternehmen, das mit kleineren Gruppen zusammenarbeitet.

Scott Thacher
Die Schaffung von CDD war eine wirklich große Errungenschaft. Sie senkt die Kosten der Arzneimittelentdeckung und macht es viel einfacher, diese Waisen zu sortieren. Man braucht keine Screening-Anlage mit einer Million Verbindungen, um Treffer zu finden. Stattdessen braucht man Geduld, und daher ist jede Möglichkeit, diese Fixkosten zu senken, wie z. B. die Pflege einer anständigen Datenbank, von großem Nutzen. In dem von Ihnen angesprochenen "Long Tail" gibt es viele Unternehmen, die nicht mit VC-Mitteln finanziert werden und ebenfalls legitime Arzneimittelforschung betreiben. Das mag in einem früheren Stadium sein, weit vor Phase II, aber es ist ein wichtiger Teil der Biotech-Wirtschaft, soweit ich das beurteilen kann.

Barry Bunin
Ein interessanter Punkt - also dieser Long Tail, auf den ich mich beziehe, kommt aus der Mathematik und den Potenzgesetzen und trifft auf viele Dinge zu, die mit dem Internet zu tun haben - zum Beispiel gibt es einen Stephen-King-Bestseller, aber es gibt eine Menge anderer Bücher auf Amazon, die sich verkaufen. Oder bei Wikipedia gibt es ein paar Leute, die einen großen Teil der Bearbeitung übernehmen, und dann viele Leute, die einen kleineren Teil der Bearbeitung übernehmen. In der Biopharma-Industrie sehen wir eine ähnliche Entwicklung, bei der mehr und mehr Innovationen außerhalb der größten Unternehmen entstehen, weshalb sie mehr Partnerschaften eingehen und es zu Entlassungen kommt, wenn große Pharmaunternehmen fusionieren. Sie brauchen also eine grundlegende Infrastruktur, um Experimente zu testen und Ihre Daten zu verwalten. Und so denken wir darüber nach, wo es im Laufe der Zeit das wirtschaftlichste Modell für die Medikamentenentwicklung sein wird, weil wir mehr als 100.000 Anmeldungen hatten, also haben wir einen guten Überblick über den Querschnitt der Branche und wohin sie sich entwickelt.

Sie sind die Art von Organisation, die sehr kapitaleffizient in der Medikamentenentwicklung ist, was nicht so ungewöhnlich ist, wie man vielleicht denken könnte. Die andere interessante Sache ist, dass Sie in der Lage waren, weiter zu forschen, neue Targets zu entwickeln, neue Medikamente zu entdecken. Sie haben sich also auf das konzentriert, wofür Sie und wir alle als Wissenschaftler ausgebildet wurden, im Gegensatz zu einem einzelnen "Hail Mary-ing" auf einem Präparat in der Klinik, es gibt tatsächlich, wie Sie mit den Retina-Targets erwähnt haben, neue Wissenschaft und neue Projekte, die Ihre Fähigkeiten nutzen, für die Sie ausgebildet wurden, also bewundere ich das irgendwie. Was die Daseinsberechtigung für uns Forscher in der Wirkstoffforschung angeht, so machen Sie es immer noch.

Scott Thacher
Wir sahen uns ein VC-Term Sheet an, das wir 2007 mit der ROR-Gamma-Technologie hatten, und ich begann endlich zu verstehen, wie die Dinge für die VCs wirtschaftlich funktionieren könnten. Die VCs, mit denen wir gearbeitet haben, deren Namen ich nicht nennen kann, waren übrigens großartige Leute. Sie gaben uns eine Menge Ratschläge und Ideen, aber das Entscheidende war, dass sie auf ein Ziel setzen würden, Punkt. Und einer der Partner sagte: "Wenn ihr mit diesem Target erfolgreich seid und gute klinische Daten bekommt, lassen wir euch an einem anderen arbeiten." Nun, das ist ein paar Jahre in der Zukunft und bedeutete, dass wir andere embryonale Projekte vernichten würden. Das Partnerschaftsmodell erlaubt es uns, zu reinvestieren, und weil wir nicht im Besitz von VCs sind, können wir Dinge eher langfristig angehen. Die VCs brauchen eine bestimmte Menge an Rendite in einer kurzen Zeitspanne und das kann einen Konflikt erzeugen.

Barry Bunin
Rechts.

Scott Thacher
Und ein VC kann wirklich nur ziemlich weit unten in der Pipeline eine Rendite in Höhe von Hunderten von Millionen Dollar erzielen. Ich meine, nicht ausschließlich, aber in erster Linie ist das wahr, und das ist es, was Projekte im späteren Stadium antreibt, wo VC-Partner größere Wetten eingehen wollen. Die andere Herausforderung ist, dass der VC mehrere finanzierte Projekte hat, jedes ein separates Unternehmen, so dass man jetzt wie eine Abteilung innerhalb eines größeren VC-Investitionskonsortiums ist, anstatt als eine Art unabhängiges Unternehmen zu agieren, das sein Risiko ausbalancieren will, um das Überleben zu sichern. Ich denke also, das ist eine wichtige Verschiebung.

Barry Bunin
Und es diktiert auch den Markt und das, was man tun kann. Ich weiß das, weil ich in meinem Leben bei hunderten von VCs gepitcht habe und ich kenne die Dynamik irgendwie. Und das Interessante daran ist, dass es eine gewisse Diskrepanz in Bezug auf die Anreize gibt, so dass eine VC-Firma nach dem 1:10-Homerun und den zwei bis drei Double- oder Triple-Projekten sucht und es für sie in Ordnung ist, wenn vier oder sechs der zehn Projekte einfach pleite gehen, solange einige der anderen erfolgreich sind. Das ist das traditionelle VC-Modell.

Und das Problem ist, wenn man ein Unternehmen oder ein Leben als Unternehmer entwickelt, wird nicht jedes Medikament ein Erfolg in der Klinik sein. Es gibt Abnutzungserscheinungen, und deshalb möchte man eine Pipeline von Aktivitäten haben, damit man sich absichern kann oder die besten langfristigen Erfolgschancen hat. Diese beiden stehen in einem Spannungsverhältnis zueinander. Wenn man also eine nicht verwässernde Finanzierung durch Zuschüsse oder Partnerschaften bekommen kann, wie Sie erwähnt haben... so hatten wir zum Beispiel, als ich bei Axys Pharmaceuticals (jetzt Celera) war, eine Zusammenarbeit mit einem großartigen langfristigen Partner, der mit Daiichi bekannt gegeben wurde, so dass ich das Vergnügen hatte, dorthin zu gehen und Präsentationen zu halten und mich mit ihnen und dem Tokyo Institute of Technology bei einigen Konferenzen zu treffen, so dass man einige gute langfristige Partner bekommen kann. Dann kann man als Unternehmer tatsächlich sein eigenes Schicksal ein wenig kontrollieren. Wohingegen das VC-Modell sehr gut ist, wenn man tief auf ein bestimmtes Projekt setzt und andere ausschließt. Das ist also ein interessantes Spannungsverhältnis und ich war froh, dass Sie tatsächlich ein bisschen offen darüber gesprochen haben. Das ist irgendwie ungewöhnlich.

Scott Thacher
Ja, ich denke, es ist wichtig.

Ruo Steensma
Verfügen Sie unter CDD nur über nicht verwässernde Mittel, Barry?

Barry Bunin
In mancher Hinsicht haben wir auch großes Glück, dass es uns gelungen ist, ein nachhaltiges Unternehmen zu schaffen, und wir sind seit etwa neun Jahren dabei. Als ich CDD gründete, war es eine Ausgründung von Eli Lilly, bei der ich als Entrepreneur in Residence tätig war, und ich konnte das Unternehmen ausgliedern. Nachdem ich gezeigt hatte, dass es einige Kunden und kommerzielles Potenzial gab, konnte ich weitere Finanzmittel von Eli Lilly erhalten, wenn ich andere als Partner gewinnen konnte, um ein Konsortium zu bilden, wenn Sie so wollen, und ich konnte sehr langfristige Investoren und unternehmerisch denkende Investoren mit The Founders Fund gewinnen, die in Facebook und eine Reihe anderer erfolgreicher Organisationen investiert haben, sowie das Omidyar Network, die Gründer von eBay. Wir hatten also diese Kombination von Leuten mit fundierten Internetkenntnissen und natürlich auch mit der Pharmaperspektive. Wir haben immer noch Alpheus Bingham von Eli Lilly, der jetzt im Ruhestand ist, im Vorstand. Aber wir konnten im Grunde genommen ein unabhängiges Unternehmen sein, solange wir weiterhin Einnahmen erzielen. Und wir haben Zuschüsse erhalten; wir haben sieben Zuschüsse erhalten, drei von den NIH, drei von der Gates Foundation und einen, bei dem wir Teil eines Konsortiums sind. Wir arbeiten also häufig in Konsortien zusammen, wie z. B. bei MM4TB mit der Europäischen Union und Stewart Cole, der TB sequenziert hat und der Kopf des gesamten Projekts ist. An diesem Projekt sind zwei große Pharmakonzerne und 25 verschiedene Akademiker und Unternehmen beteiligt, und wir stellen die Datenverarbeitung zur Verfügung. Wir haben also auch, wie Sie, eine Reihe von Kunden für die Software, und die Zahl wächst, verdoppelt sich mit dem Mooreschen Gesetz alle 18 Monate, da das Bewusstsein wächst, dass CDD Vault eine kostengünstige und gute Lösung ist. Es ist also interessant, wie es uns gelungen ist, ein Gleichgewicht herzustellen und das Unternehmen zu vergrößern. Das Wichtigste ist, dass die Zahl der Anmeldungen und der Kunden ständig wächst, da sich die Plattform, wie Sie bereits erwähnt haben, weiterentwickelt und durch das Feedback von Leuten wie Ihnen immer besser wird. So haben wir es also geschafft, und man muss intern und extern alles richtig machen, so sehe ich das mit dem Team.

Scott Thacher
Ein Aspekt ist, dass, ich will nicht sagen, dass wir nicht viel Konkurrenz haben, aber es ist schwer für ein akademisches Labor, ein Target zu screenen und die Expertise zu entwickeln, es richtig zu machen, vorausgesetzt, sie arbeiten an einem Target. Und natürlich ist es für die Industrie schwer, das zu tun, weil es so früh ist. Wir haben also eine Nische, was bedeutet, dass wir, wenn wir wegen der Finanzierung etwas langsamer machen müssen, nicht unbedingt jemanden haben, der uns im Nacken sitzt. Wenn doch, dann ist das Asset wertvoll genug, dass wir uns einen Partner suchen können.

Viele der Standard-Metriken, die man in der großen Pharmaindustrie anwendet, wie Ruo schon sagte, funktionieren in diesem Umfeld nicht so gut.

Barry Bunin
Richtig. Ganz genau. In diesem Sinne sind wir also parallel. Wenn wir unseren Cashflow kontrollieren können, können wir langfristig denken. Wir müssen nicht kurzatmig sein, weil wir langfristig planen können - und Sie sitzen in einem ähnlichen Boot, also können Sie rationale Entscheidungen treffen... Auf lange Sicht verschwinden die Modeerscheinungen und das, was kommt und geht, und die Substanz ist das, was zählt. Ich denke also, solange man als Unternehmer sein Schicksal selbst in der Hand hat, solange man immer wieder Geld hereinbekommt, kann man langfristig erfolgreich sein, weil die Entscheidungen immer auf dem basieren, was am strategischsten ist und nicht auf dem Geschmack des Monats oder des Quartals oder des Jahres. In diesem Sinne haben wir also, wie ich gerne sage, eine kleine Insel der Innovation, auf der wir neue Technologien entwickeln können, Technologien der Informatik. Solange wir das Wachstum haben, können wir die grundlegenden Dinge richtig machen, und es klingt, als ob das auch für Sie gilt. Es bedeutet, dass man die Dinge weiterhin richtig machen muss, das ist natürlich der Vorbehalt.

Zurück zu den prägenden Erfahrungen für Sie. Ich habe viel über Ruos Hintergrund gefragt und Sie hatten etwas von der Arbeit bei Allergen erwähnt. Mir ist aufgefallen, dass Sie Harvard in Ihrem Lebenslauf haben und ich war einfach neugierig, wie Ihre prägenden Erfahrungen Sie und Ihre spätere Karriere beeinflusst haben.

Scott Thacher
Ich habe einen BS in Physik und habe eigentlich zwei Jahre lang für eine Ölfirma gearbeitet und dann erinnerte ich mich daran, dass man mir von Biophysik erzählt hatte und ich dachte, dass die Forschung dort spannender sein würde. Zu der Zeit nahm Harvard unausgebildete Physiker und bildete sie um, was mir auch passierte, und ich hatte das Glück, mit einem sehr klugen Kerl zu arbeiten, der uns tun ließ, was wir tun wollten, Guido Guidotti, einem Biochemiker. Die Umgebung war einfach freilaufend. Intellektuell war es großartig. Danach habe ich in der Zellbiologie gearbeitet und mich mit Retinoiden beschäftigt, bevor ich für ein paar Jahre ins akademische Leben einstieg. Eines meiner Lieblingsprojekte am Anfang war die teilweise Reinigung eines Enzyms aus epidermalen Zellen in Kultur. Ich konnte es nicht anders charakterisieren, also stellte ich Monoklonale her, die die enzymatische Aktivität herunterziehen konnten, und das führte mich schließlich zu dem Protein. Das war sehr aufregend und eine Art Hochdurchsatz-Screening. Diese praktische Seite der Entdeckung hat mich schon immer fasziniert. Der Gedanke, dass man etwas herstellen kann, das so gut ist, dass andere Leute es nutzen wollen, ist sehr befriedigend - vor allem, wenn es dann die Forschung in einem anderen Labor unterstützt. Der gleiche Ansatz gilt für Partnerschaften - man muss etwas, das wirklich funktioniert, in die Hände des Partners bekommen, oder man hat ernsthafte Probleme.

Später ging ich nach Allegan. Ich kam mit den Kernrezeptoren in Berührung und merkte allmählich, wie aufregend dieses neue Feld war. Ich hatte neben meiner akademischen Karriere auch einige gemeinnützige Organisationen gegründet und dachte mir, wenn ich Leute dazu überreden kann, etwas umsonst zu tun, könnte diese Fähigkeit hilfreich sein, um ein Unternehmen zu gründen, bei dem alles, was man den Leuten am Anfang geben kann, ein Stück Papier ist, das mit dem Besitz von Aktien verbunden ist. Und ich wollte etwas machen, bei dem die Wissenschaft spannend ist, also hatte ich großes Glück, dass Orphagen bisher funktioniert hat. Eine Sache, die ich an meinem Chef bei Allergan, Rosh Chandraratna, sehr mochte, war, dass er herausfinden musste, wo neue Klassen von Retinoiden wirksam sein könnten. Er fand Verbindungen, die spezifisch für RAR-alpha und auch für die RXR-Klasse waren. Er sah sich also ständig die Literatur an und versuchte, Kollaborationen mit Akademikern auf der ganzen Welt zu etablieren. Das war eine gute Erfahrung für mich, um herauszufinden, wie man Orphagen zum Laufen bringt.

Barry Bunin
Nun, das ist eine gute Einführung. Ich weiß, dass uns die Zeit davonläuft. Ich werde den Leuten die Möglichkeit geben, letzte Dinge zu sagen, sei es über CDD oder die Zusammenarbeit oder rund um das Unternehmertum oder sonstiges. Es ist ein guter Zeitpunkt für uns, das CDD Spotlight-Interview abzuschließen.

Ruo Steensma
Wie ich bereits erwähnt habe, sind wir sehr zufrieden mit dem Service von CDD und auch mit den fortlaufenden Entwicklungen, die im Grunde genommen die aktuellen Möglichkeiten der Datenbank verbessern, was uns sehr geholfen hat, uns zu organisieren und gut informiert zu sein.

Scott Thacher
Barry, vielen Dank.

Barry Bunin
Vielen Dank für Ihre Zeit.

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Dieser Blog wird von Mitgliedern der CDD Vault Community verfasst. CDD Vault ist eine gehostete Plattform für die Arzneimittelforschung, die sowohl private als auch externe biologische und chemische Daten sicher verwaltet. Sie bietet Kernfunktionen wie Registrierung von Chemikalien, Struktur-Aktivitäts-Beziehung, chemisches Inventar und elektronische Labornotizbücher!

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