Prof. Jonathan Baell von "PAINS" Filter Ruhm von der Monash Universität

"Die Leute finden einfach Verbindungen mit ein bisschen Aktivität und veröffentlichen wirklich Screening-Hits, als ob sie echte optimierbare Kandidaten wären. Und diese Dinge können subversiv sein und sie können echt aussehen, so dass diese Publikationen irgendwie akzeptiert werden und leider gibt es eine Menge Lärm da draußen, eine Menge Verschmutzung, und das ist eines der Dinge, die wir hier sicherlich anstreben, ist nicht etwas um der Veröffentlichung willen zu veröffentlichen, sondern es zu veröffentlichen, nachdem wir Optimierungen vorgenommen haben, die zeigen, dass diese absolut echt sind."

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Interviewt von Barry Bunin, CEO Collaborative Drug Discovery, Inc.

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Bearbeitetes Interview-Transkript

 

Barry Bunin

Ich wollte mit einer allgemeineren Frage beginnen, denn das letzte Mal, als ich Sie gesehen habe, war bei diesem ICBS, International Chemical Biology Society Meeting in Kansas.

 

Jonathan Baell

Kansas, das ist richtig.

 

Barry Bunin

Ich dachte, dass Sie als jemand, der das Ganze von Australien aus betrachtet, vielleicht in der Lage sind, die Bemühungen in den USA, Europa und Asien einigermaßen unparteiisch zu kommentieren. Ich bin neugierig, was Sie über die Entwicklungen in Bezug auf die globalen Bemühungen in der Medikamentenentwicklung denken, die Art der Koordination, die stattgefunden hat, und wie sich das aus Ihrer Sicht entwickelt hat.

 

Jonathan Baell

Aus meiner Sicht ist es wirklich eine sehr aufregende, sehr spannende Zeit. Es scheint absolut der Fall zu sein, dass die vor ein paar Jahren entstandene Idee, dass die Pharmaindustrie die interne Forschung einschränkt und dass sich dadurch Möglichkeiten für akademische Institute ergeben könnten, wirklich der Fall zu sein. Ich bin mir sicher, dass es heute keine größere Universität auf der Welt mehr gibt, die nicht in aktiven Gesprächen mit der Pharmaindustrie steht oder bereits eine Partnerschaft mit ihr eingegangen ist, und das ist bei uns an der Monash University, dem Monash Institute of Pharmaceutical Sciences, sicherlich der Fall. Wir sind eine Partnerschaft mit Servier, einem französischen Pharmaunternehmen, eingegangen, und es scheint absolut sinnvoll zu sein. Sie können ergänzende Fähigkeiten und Ressourcen für die nachgelagerte Arzneimittelforschung anbieten, während sie die akademischen Institute oft als attraktive Orte betrachten, an denen sie das Gefühl haben, dass die staatlichen Mittel im Grunde genommen bereits einen großen Teil der Forschung freigesetzt haben, so dass sie dann vielleicht ein paar Risiken eingehen können, indem sie früher in die frühe Biologie investieren, als sie es normalerweise getan hätten. Das hat sich also definitiv zu einer globalen Entwicklung entwickelt, was sehr gut ist. Und ich denke, dass wir in der Wissenschaft alle davon profitieren.

 

Barry Bunin

Chris Lipinski, Mitglied unseres SAB, hat mich zunächst mit Ihnen bekannt gemacht, gleich nach Ihrer einflussreichen J. Med. Chem. über die PAINS-Filter vorgestellt und dann haben Sie einen Gast-Blog geschrieben, der einer unserer meistgelesenen Gast-Blogs zu diesem Thema war...

 

Jonathan Baell

Fantastisch.

 

Barry Bunin...

...da es sich auf die Währung in unserem Feld mit Patenten bezieht. Also, ich bin einfach neugierig, wie hat sich dieses Papier auf das Feld ausgewirkt und warum hat es einen Nerv getroffen?

 

Jonathan Baell

Nun, das ist eine gute Frage. Ich war gerade auf dem Gastblog. Eigentlich hatte ich eine Menge Spaß dabei und es war eine Gelegenheit, auf einige praktische operative Aspekte einzugehen, wie man die Filter liest und wie man sie interpretiert. Im Blog gibt es Möglichkeiten, das zu tun, wo es bei den nachfolgenden Veröffentlichungen keine solche Möglichkeit gab. Es freut mich also sehr zu hören, dass das ein Favorit war.

Das PAINS-Papier... Nun, es hat absolut einen Nerv getroffen und das Timing war genau richtig. Wir waren einer der ersten, die mit einer akademischen HTS-Bibliothek begonnen haben, und das war am Walter and Eliza Hall Institute in Melbourne. Das begann etwa 2002, wir begannen mit dem Aufbau der Bibliothek, und ich glaube, es gab weltweit nur ein paar andere Institute, die etwas Ähnliches machten. Möglicherweise keines, das es auf die Art und Weise tat, wie wir es taten. Nichtsdestotrotz kamen wir nach kumulativen Jahren von HTS-Kampagnen immer wieder auf diese Verbindungen, die zwar nicht genau die gleiche Verbindung waren, aber irgendwie ähnlich aussahen, und sie wurden nie irgendwo gefunden. Das hängt natürlich mit diesem PAINS-Papier zusammen, in dem ich schließlich sagte, dass es einen Weg geben muss, diese in einer Klasse zu formulieren, einer Substrukturklasse, die die Leute erkennen können, und sie erkennen, dass es nicht nur ein bestimmtes Analogon ist, sondern dass alles, was mit einer bestimmten Klasse assoziiert ist, generell eine schlechte Nachricht ist. Wir haben das also 2010 veröffentlicht, und ich vermute, es muss weltweit so gewesen sein, dass es zu diesem Zeitpunkt Dutzende von HTS-Laboren gab, die wahrscheinlich ein Screening durchführten und das schon seit ein paar Jahren taten, und es hat einfach einen Nerv getroffen. Ich denke, sie müssen diese Dinge gesehen haben, diese Kreise von Störsubstanzen (oder PAINS, wie wir sie nannten) und sie waren einfach in der Lage, sofort zu erkennen: Wow, das sind die Dinge, die das Problem verursacht haben. Es wurde also fast sofort von den Akademikern aufgegriffen, möglicherweise angeheizt durch die Tatsache, dass es ehemalige Pharmazeuten gab, die jetzt in der akademischen Welt tätig sind und wahrscheinlich einige dieser Dinge erkannten, aber aus ihrer Zeit in der Pharmaindustrie nicht viel darüber sagen konnten. Ich weiß, dass es für Chris Lipinski ein Hauch von frischer Luft war, denn er war zunehmend verärgert über einige dieser vollen High-Throughput-Screening-Hits, die mit echten Verbindlichkeiten herauskamen. Ich denke, das ist wahrscheinlich der Grund, warum es so einen Nerv getroffen hat.

 

Barry Bunin

Ich möchte ein wenig über die CDD Vault sprechen, die Software, die wir entwickelt haben. Warum haben Sie sich bei Ihrer Zusammenarbeit in Monash für diese Software entschieden? Was gefällt Ihnen an der Technologie, nachdem Sie sie bisher kennengelernt haben?

 

Jonathan Baell

Nun, sehen Sie, wir haben das schon einmal bei WEHI gemacht. Wenn wir also ein LIMS-Laborinformationsmanagementsystem in Betracht ziehen, hatten wir ein anderes eingestellt, das ein Konkurrent war, und es ist wahrscheinlich nicht fair, seinen Namen zu nennen, also werde ich mich nur darauf konzentrieren, was uns an CDD gefielVault. Als ich nach Monash kam, wurde mir klar, dass hier ein akademisches Umfeld mit Chemikern, die Verbindungen herstellen, und Biologen, die Assays durchführen, vorhanden war, und dass ein zentralisiertes System, ein LIMS-ähnliches System, benötigt wurde, das jedoch mit einem akademischen Budget bezahlbar war. Wir bekamen viele Demonstrationen von verschiedenen Anbietern in der Gegend, und was mir und meinen Kollegen an CDD gefiel, war der Service, der freundliche Service und Support, die Geduld bei der anfänglichen Demonstration, aber auch die Tatsache, dass man nicht viel Geduld brauchte, weil es so benutzerfreundlich war, ich mochte einfach die Schnittstelle. Ich muss sagen, dass ich in keiner Weise enttäuscht worden bin. Sogar in einigen der früheren Versionen, vielleicht vor ein paar Jahren - vor mehr als einem Jahr, haben sich frühe Funktionen, von denen wir dachten, dass sie gut wären, als richtig erwiesen und sind heute elegant in CDD Vault implementiert. Es ist also ganz klar, dass CDD ein ziemlich aktives Entwicklungsteam ist, das auf die Kommentare der Leute eingeht. Ich würde also sagen, die freundliche Oberfläche, die Benutzerfreundlichkeit und die webbasierten Aspekte gefallen uns sehr. Unsere Kollegen an der Universität von Westaustralien können sich einloggen und die neuesten Daten einsehen und Kommentare abgeben. Wir haben Zielmoleküle und Zielverbindungen dupliziert, und wir sind sicher, dass die Sicherheit gewährleistet ist. Ich würde also sagen, dass es uns sehr gut gefällt, und die Erschwinglichkeit im akademischen Umfeld. Ich würde sagen, das fasst es wahrscheinlich zusammen.

 

Barry Bunin

Um mich auf diese Aufforderung vorzubereiten, habe ich mir auf Ihrer Website einige der von Ihnen erwähnten Projekte angesehen, z. B. ein PI3-Kinase-Krebsprojekt, ein T. brucei-Projekt und ein Malariaprojekt. Meine Frage zielte also darauf ab, etwas über diese interessanten Forschungsprojekte zu erfahren, und zwar im Zusammenhang mit der Frage, welche Projekte bereits heute von CDD Vault profitieren und welche anderen Kooperationen vielleicht in Zukunft davon profitieren könnten, und gleichzeitig über die Wissenschaft zu sprechen. Ich dachte, diese Themen würden eine gute natürliche Kombination von Wissenschaft und Technologie abdecken.

 

Jonathan Baell

Das stimmt. Wenn ich mich jetzt auf der Website CDD Vault einloggen würde, könnte ich sehen, wie die Projekte jeden Tag wachsen. Ich bin mir nicht ganz sicher, was wir vorhaben, aber als ich mich das letzte Mal eingeloggt habe, waren es 20 verschiedene Projekte. Es findet also wirklich eine breite Anwendung. Interessanterweise ist das PI3-Kinase-Projekt meines Kollegen, des außerordentlichen Professors Phil Thompson. Ich glaube nicht, dass sie das Projekt schon in die CDD Vault hochgeladen haben. Es ist ein schönes Beispiel dafür, dass diese Dinge in einem akademischen Umfeld manchmal etwas Zeit brauchen. Es geht nicht unbedingt sofort los, wenn jeder seine Daten sofort hochlädt. Es kann ein wenig dauern, bis man seine Mentalität auf eine zentralisierte Arbeitsweise umgestellt hat. Das T. brucei-Projekt ist natürlich mein eigenes, und es war wahrscheinlich das erste Projekt, das wir innerhalb der CDD Vault gestartet haben. Es ist jetzt voll mit Hunderten von Wirkstoffen, die gegen T. brucei aktiv sind, und unsere Kollegen, die in Griffith in Queensland und anderen Staaten testen, laden die biologischen Daten von ihrer Seite hoch, und wir haben festgestellt, dass das sehr gut funktioniert. Wir hatten ein System, bei dem viele verschiedene Excel-Tabellen im Umlauf waren, und dann änderten sich die bilateralen Daten oder es gab einen Datenpunkt, mit dem jemand aus wissenschaftlicher Sicht nicht zufrieden war, und dann mussten wir dafür sorgen, dass die Excel-Mastertabelle aktualisiert wurde, und so weiter, und so fort. Das passiert jetzt nicht mehr, und ich glaube, einige Leute sehen das und die Vorteile, die sich daraus ergeben, und so werden diese Projekte immer besser auf der CDD Vault durchgeführt.

Der T. brucei, nun ich denke, wie Sie wahrscheinlich wissen, ist es eine vernachlässigte Krankheit oder es ist ein Parasit, der eine vernachlässigte Krankheit verursacht, nur die Schlafkrankheit, die durch den Biss der Tsetsefliege übertragen wird. T-s-e-t-s-e, aus Interesse, wenn Sie sich die Aussprache im Web anschauen, gibt es beides als Tsetse und Tsetse, und wir sind uns nicht ganz sicher, was davon richtig ist. Ich sage immer noch Tsetse, das ist mein englischer Hintergrund. Aber das ist eine vernachlässigte Krankheit und es gibt ein großes Interesse von Wohltätigkeitsorganisationen, die versuchen, Heilmittel für diese vernachlässigte Krankheit zu finden. Eine weitere, an der wir gerade arbeiten, und an der wir in der Vergangenheit schon ein wenig gearbeitet haben, ist die Chagas-Krankheit, die wiederum durch Trypanosomen verursacht wird. Das sind wirklich schöne Projekte für akademische Umgebungen, weil die Studenten offen darüber reden können. Es gibt keine Probleme mit dem geistigen Eigentum, weil es keinen wirklichen Markt gibt, so dass die Geldgeber - Wohltätigkeitsorganisationen wie DNDi, die diese Substanzen vorantreiben - nicht an die Patentierung glauben. Die Malaria, jeder weiß über Malaria Bescheid. Es ist nicht wirklich eine vernachlässigte Krankheit. Es ist eine dieser Krankheiten, die fantastisch von der Philanthropie der Bill und Melinda Gates Stiftung profitiert hat. Sie werden vielleicht wirklich dafür verantwortlich sein, dass eine Krankheit weitgehend geheilt wird, vielleicht innerhalb eines Jahrzehnts oder so. Wir haben eine Reihe von kleinen Molekülen entdeckt, die sehr wirksam gegen P. falciparum, den Erreger, sind und auch eine starke gametozytotozide Wirkung haben, was im Moment von großem Interesse für diejenigen ist, die an Malaria arbeiten. Wir haben am MIPS das Glück, dass wir eine ADMET-Gruppe namens CDCO haben, die von Professor Sue Charman geleitet wird, und die fast nahtlosen Zugang zu einigen der prädiktiven AMDET- und vorläufigen PK-Daten bietet, die man braucht, damit das Ganze funktioniert. Das sind diese drei Projekte, aber es gibt noch haufenweise andere.

 

Barry Bunin

Also vielleicht für Leute, die nicht so vertraut sind mit den Auswirkungen der wichtigsten wissenschaftlichen Entdeckungen in Australien (natürlich werden Sie nicht alle abdecken, aber ich bin mit einigen der Arbeiten dort vertraut, weil ich einen Hintergrund in kombinatorischer Chemie habe), wie Mario Geysens Pionierarbeit in Australien, die Entwicklung der Mimotop-Pins für Peptidbibliotheken, um Epitope zu finden. Durch die Gemeinschaft der vernachlässigten Krankheiten, mit der ich vertraut bin, haben Sie einige der Arbeiten erwähnt, auf die ich durch Ron Quinns Arbeit mit dem Eskitis Institute an der Griffith University und einige ihrer Kooperationen gestoßen bin. Ich glaube, dass es auch in Australien eine starke Geschichte der Malariaforschung gibt. Ich bin einfach neugierig zu erfahren, welche interessanten Entdeckungen Sie in dieser engen Gemeinschaft gemacht haben, sei es für vernachlässigte Krankheiten oder für die kommerzielle Medikamentenentwicklung, um einige der interessanteren Dinge zu präsentieren, auf die Sie in Ihrer Karriere in Australien gestoßen sind.

 

Jonathan Baell

Wow, also mal sehen. Das ist eine schwierige Frage auf Anhieb. Und wenn ich 24 Stunden Zeit hätte, darüber nachzudenken, könnte ich wahrscheinlich stundenlang reden. Ganz spontan fällt mir ein, dass Sie Malaria erwähnt haben. Aus irgendeinem Grund (und es ist schwer, die genauen Gründe dafür zu nennen) ist die Malariaforschung in Australien wirklich ziemlich groß und sehr erfolgreich, und ich glaube, das hat mehrere Gründe. Wir hatten Schlüsselpersonen in der Biologie, ob es nun Geoff McFadden, Leann Tilley oder andere Malariabiologen sind. Führende Biologen in verschiedenen Bereichen der Malariaforschung erzielen ständig Durchbrüche in Bezug auf die Funktionsweise des Malariaparasiten. Alan Cowman zum Beispiel kann auf eine lange Geschichte bahnbrechender wissenschaftlicher Arbeiten zurückblicken. Er hat begabte junge Wissenschaftler angezogen, die dann selbst Karriere gemacht und bahnbrechende Entdeckungen gemacht haben. Sie wissen schon, solche wie Justin Boddey und Jake Baum, die jetzt zum Imperial College gegangen sind. Ich denke, das ist ein Grund, und der andere Grund sind die Zentren wie CDCO mit Sue Charman, wo sie wirklich der PK-Motor für MMV(Medicines for Malaria Venture) sind, und das sind also die nachgelagerten Dinge. Sie waren direkt an der Entwicklung von Präparaten beteiligt, insbesondere an diesem Artemisinin-ähnlichen Peroxid-Präparat, das den ganzen Weg zu gehen scheint. Und wir haben auch das Australian Army Malaria Institute im Norden mit Mike Edstein, die Tiermodelle und vieles mehr betreiben. Ich denke also, dass die gesamte Kombination ziemlich gut funktioniert.

Einige andere große Durchbrüche sind natürlich der Impfstoff gegen Gebärmutterhalskrebs, der in Sydney und New South Wales entwickelt wurde und durch die Zusammenarbeit mit Ian Frazer zu Gardasil führte. Wenn ich ein wenig zurück gehe, wäre ich nachlässig, nicht Relenza zu erwähnen und mit Peter Colman und Mark von Itzstein, Graeme Laver, der die Anti-Grippe-Wirkstoffe entdeckt hat. Meine Güte, was noch? Es sind zahlreiche, zahlreiche Entwicklungen im Laufe der Jahre. Das Interessante in Australien ist, dass wir nicht den Vorteil eines pharmazeutischen Forschungsmotors in der Medizinalchemie hatten, und so war die Medizinalchemie nicht gerade auf dem Rückzug, aber sie stand vielleicht weniger im Rampenlicht als in Ländern, in denen es eine große Pharma-Präsenz gibt. Aber wir hoffen natürlich, das zu ändern, und ich denke, wo ich jetzt am MIPS, dem Monash Institute of Pharmaceutical Science, bin, ist so etwas wie ein medizinisch-chemisches Kraftzentrum in Australien geworden. Wir hoffen also, dass wir die oben erwähnten Entwicklungen in der Pharmaindustrie nutzen können, die sich nach Orten wie uns umsehen, um dort zu investieren und zu kooperieren.

Sie haben ein anderes Gebiet der Entdeckung erwähnt, glaube ich?

 

Barry Bunin

Ich erwähnte es, weil ich Mario Geysens Arbeit zur Epitopanalyse kannte...

 

Jonathan Baell

Ja, natürlich, das ist richtig. Eigentlich ist es interessant, dass viele der jüngeren Chemiker, die hier durchkommen, seinen Platz in diesem ganzen Bereich erkennen. Sogar, wenn man zurückgeht zu Merrifield mit der Festphasen-Peptid-Synthese. Viele Leute wissen nicht unbedingt, welche bahnbrechenden Entdeckungen in diesen Bereichen gemacht wurden. Mimotope gibt es immer noch und sie sind sehr populär. Ich weiß nicht, ob die Leute mit diesen Festphasengeräten vertraut sind, auf die man seine Peptide oder seine organischen Stoffe oder viele andere Moleküle lädt.

 

Barry Bunin

Eines der Dinge, die Sie über Artemisinin-Analoga erwähnen, hat mein Interesse geweckt. Es gab eine Menge Aufregung über die Verfügbarkeit der Artemisinin-Kombinationstherapie für Malaria. Im Laufe der Geschichte haben sich Resistenzen gegen verschiedene Therapien entwickelt, und deshalb bin ich neugierig, was aus Ihrer Sicht in der Pipeline für Malaria als Nächstes an interessanten Dingen entweder benötigt wird oder bereits in der Pipeline ist. Was ist das Nächste, das den Leuten ins Auge fallen könnte, wenn wir in zehn Jahren zurückblicken?

 

Jonathan Baell

Malaria wird wirklich an allen Fronten bekämpft. Als medizinischer Chemiker gilt mein Hauptinteresse daher den Behandlungen mit kleinen Molekülen, und man bemerkt einige bahnbrechende Verbindungen, die wirklich gut aussehen. Es gibt zum Beispiel ein Spiralindalon, das aus dem Screening einer Naturstoffbibliothek stammt. Ich glaube, es ist das NITD, das Novartis Institute for Tropical Disease Research, und ich glaube, sie haben nur etwa 12.000 Naturstoffe gescreent. Sie haben dieses Naturprodukt gefunden, das relativ einfach ist, und sie haben offensichtlich eine exzellente Medchemie betrieben, um diesen wirklich potenten Wirkstoff zu erhalten, und er ist jetzt tatsächlich in der klinischen Entwicklung und es sieht wirklich gut aus. Es ist einer dieser klassischen Fälle, die wir mit Mikroben und Parasiten haben, mit Antibiotika, und es gibt eine Menge interessanter phänotypischer Screenings zuerst und man findet das Target später. Genau so wurde dieser Wirkstoff gefunden. Sie haben zuerst das Screening gemacht und sind dann später irgendwie zurückgegangen, um das Target zu finden, das, wenn ich mich recht erinnere, an der ATP-Synthese beteiligt war, aber das muss ich nachprüfen. Wissen Sie, dasselbe passierte mit Bedaquilin, diesem Anti-TB-Medikament, das erst Ende letzten Jahres zugelassen wurde, als man herausfand, dass es die Protonenpumpe in Verbindung mit der ATP-Synthase beeinflusst. J&J, Johnson & Johnson, untersuchte bereits 1996 70.000 Verbindungen und kam auf diese Verbindung, die den Modellorganismus Tuberkulose zu treffen schien, und, um es kurz zu machen, am Ende bekam med-chem eine Verbindung, fand das Target, und jetzt ist es für multiresistente TB zugelassen.

Ich denke, das sind einige der spannenden Dinge, die hier zum Tragen kommen, wie z. B. diese peroxidartige Verbindung, die auf der Grundlage einer wirklich cleveren mechanistischen Biologie entwickelt wurde. Sie wissen schon, etwas zu verfolgen, an das sich viele medizinische Chemiker, vielleicht mit der traditionellen Pharma-Perspektive, nicht heranwagen würden. Ein Peroxid, whoa, wer würde ein Peroxid weiterentwickeln? Nun, wenn man eine bestimmte Hypothese und eine Forschungslogik dahinter hat, dann sollte man aufgeschlossen sein, solche Dinge zu verfolgen. Einige der späteren Generationen dieser Verbindung machen Fortschritte und sehen wirklich gut aus, und natürlich gibt es ein Potenzial für einen Impfstoff. Ich weiß nicht viel über das Gebiet der Impfstoffe gegen Malaria, aber es ist klar, dass das von großem Interesse für eine Art semipermanente Heilung ist, und die Gates Foundation forscht sehr viel in diese Richtung. Erst letzte Woche habe ich von einem möglichen Durchbruch bei der Suche nach einem geeigneten Bindungsepitop gehört, aus dem ein Impfstoff entwickelt werden kann. Es gibt einen ganzen Bereich der Genetik, um Moskitos genetisch so zu verändern, dass die Übertragung im Grunde genommen auf diese Weise abgetötet wird. Es geht sogar so weit, dass eine der effektivsten Möglichkeiten darin besteht, einfach bessere physische Barrieren zu schaffen, also einfache Moskitonetze. Es gibt also fast jeden denkbaren Ansatzpunkt, um Malaria zu bekämpfen, und man hofft, dass einer dieser Ansätze, oder eine Kombination davon, möglicherweise innerhalb eines Jahrzehnts zum Erfolg führt.

 

Barry Bunin

Danke für die umfassenden Gedanken zu Malaria. Ich möchte auf Ihre eigene Forschung zurückkommen und darüber nachdenken oder mitteilen, was Sie in der absehbaren Zukunft sehen, also im besten Fall, wenn Ihre Forschung für Ihre Kollaborationen kurzfristig gut läuft, also sagen wir 6 bis 12 Monate oder in sehr absehbarer Zukunft, was wären die interessanten Dinge, die Sie gerne entwickelt sehen würden, und dann ein bisschen breiter denken, wie 5 bis 10 Jahre, und es kann Grundlagenwissenschaft oder angewandte Wissenschaft sein. Teilen Sie einige der Dinge mit, die Sie interessant und motivierend für sich finden, und andere vielleicht auch.

 

Jonathan Baell

Ich bin hauptsächlich im akademischen Bereich tätig, daher gibt es eine ständige Flut von verschiedenen Projekten, die durch Studentenprojekte oder durch Zuschüsse finanziert werden. Für diese Projekte ist einer der Hauptgründe, den POC zu bekommen. Wenn es sich um eine medizinisch-chemische Qualitätsveröffentlichung handelt, dann ist es wichtig, diese J. Med. Chem. zum Beispiel. Noch besser ist es, wenn man mit der Spitzenbiologie zusammenarbeitet, dann kann man einige Veröffentlichungen mit wirklich hohem Impact-Faktor bekommen. Das ist ein entscheidender Antrieb für meine Arbeit, aber da ich im Herzen ein medizinischer Chemiker bin, bin ich zwangsläufig opportunistisch. Alles, was wirklich so aussieht, als könnte es auch mit etwas von therapeutischem Wert in Verbindung gebracht werden, sehen wir uns dann als Progressionspfad an. Wie können wir das weiterentwickeln? Können wir, und wenn ja, patentieren wir es? Auf dem Gebiet von Krebs, zum Beispiel, oder auch Malaria, würde man einen Patentierungsplan haben. Also ein paar Projekte, im Moment im Bereich Krebs, wo wir auf diesen Weg schauen, Patente anmelden, und dann wäre die Idee, sich davon zu trennen und das in einem kollaborativen Sinne voranzutreiben. Das hat am Walter and Eliza Hall Institute in den letzten zehn Jahren wirklich gut funktioniert. Ich bin erst seit etwa einem Jahr am MIPS. Wir hatten ein Projekt, das von einem Screening-Treffer gegen BCL2, BCL XLs, einige Krebs-Targets, ausging, das wirklich gut lief und schließlich mit Abbott und Genentech lizenziert wurde, und das sich extrem gut entwickelte. Jetzt wird es gerade veröffentlicht. Das ist das Modell, das meiner Meinung nach auch hier wirklich funktionieren könnte.

Also die Kombination von Qualitätspapieren, und ich sage Qualitätspapiere - eines der Dinge, die mich weltweit beunruhigen, bezieht sich auf diese PAINS. Die Leute finden einfach Verbindungen mit ein bisschen Aktivität und veröffentlichen wirklich Screening-Hits, als ob sie echte optimierbare Kandidaten wären. Und diese Dinge können subversiv sein und sie können echt aussehen, also werden diese Publikationen irgendwie akzeptiert und leider gibt es da draußen eine Menge Lärm, eine Menge Verschmutzung, und das ist eines der Dinge, die wir hier sicherlich anstreben, nämlich nicht etwas um der Veröffentlichung willen zu publizieren, sondern es zu veröffentlichen, nachdem wir Optimierungen vorgenommen haben, die zeigen, dass diese absolut echt sind. Das wäre also unser Modell. Veröffentlichen, patentieren, wenn etwas wirklich spannend aussieht, zuerst patentieren, dann vielleicht innerhalb von 18 Monaten nach der Patentierung veröffentlichen und dann versuchen, eine Lizenz zu bekommen. Das ist unsere Herangehensweise, um dieses Ergebnis zu erzielen, wobei die Hauptschwerpunkte auf Infektionskrankheiten und Krebs liegen.

Wir beginnen also gerade eine Reihe von Projekten in der Antibiotikaresistenzforschung mit Kollegen hier. Die andere große Sache, die wir machen wollen, ist die Entwicklung einer richtigen internen Substanzbibliothek in Monash (Monash ist groß, ich glaube, es hat 50.000 Studenten oder so). Wir hoffen, dass wir Ende dieses Jahres 300 unserer Verbindungen aus den letzten 12 Monaten in einer hochmodernen Einrichtung in Queensland, der Queensland Compound Library, gelagert haben werden, die alle mit einem Strichcode versehen und mit einem Echosystem ausgestattet ist, das engmaschig und akustisch eine Stoffprobe für das Screening im Assay-Format liefert. Nun möchten wir mit Hilfe der SoftwareCDD Vault diese Initiative ausweiten, und zwar nicht nur auf die 300 Verbindungen meiner Gruppe in den letzten 12 Monaten, sondern auf alle Gruppen in Monash. Und tatsächlich unsere eigene Art von kleinem Screening-HTS in der gesamten Forschungsindustrie/Einrichtung intern zu entwickeln. Das ist wahrscheinlich eine der großen Aufgaben, die wir wirklich angehen wollen. Es wird wahrscheinlich mindestens fünf Jahre dauern, bis wir es in Monash flächendeckend eingeführt haben, vielleicht sogar zehn. Aber das wäre eine kleine Vision im ganz großen Maßstab, die ich mir vorstellen kann.

 

Barry Bunin

Ausgezeichnet. Derzeit befinden wir uns in der Planungsphase für unser nächstes CDD Nutzer- und Community-Treffen am 4. April 2014, um unser 10-jähriges Bestehen zu feiern. Das ist denkwürdig und ein bisschen lustig, denn wir wurden am 4. April gegründet, also ist es leicht, sich vier Tage später daran zu erinnern. Wir haben bereits einige Redner bestätigt. Wir haben Chris Lipinski, wir haben Jerry Shipps, der mit uns an dieser TBDA-Kollaboration der Gates-Stiftung arbeitet, an der sieben große Pharmakonzerne mit Akademikern und...

 

Jonathan Baell

Ja.

 

Barry Bunin

...und auch verschiedene Regierungslabors. Und dann haben wir Bob Volkmann, einen ehemaligen Pfizer-Wissenschaftler, der bei zwei Biotechs arbeitet und zwei verschiedene CDD Vaults verwendet, sowie Ruo Steensma von Orphagen Pharmaceuticals und andere bekannte Wissenschaftler. Das sind also einige der hochkarätigen Leute, die wir zu Wort kommen lassen. Meine Frage ist also, ob es bei der Planung der Veranstaltung interessante Leute oder interessante Probleme gibt, die die Aufmerksamkeit der Teilnehmer auf die wichtigsten Punkte lenken könnten, denn wir sind gerade dabei, die Tagesordnung und die Themen festzulegen. Normalerweise lassen wir Leute Vorträge halten, und ich habe mir sogar überlegt, dass einige Leute der Gemeinschaft Probleme stellen könnten, um das Ganze auf den Kopf zu stellen, aber ich wollte einfach offen sein für Ideen, wenn wir unser nächstes Treffen planen.

 

Jonathan Baell

Sehen Sie, aus dem Stegreif würde ich sagen, dass eines der großen Probleme eines derjenigen ist, auf die ich gerade fast angespielt habe, nämlich der Druck in der akademischen Welt zu publizieren und die Fähigkeit zu publizieren, und wiederum die Auseinandersetzung mit diesen subversiven Verbindungen. Ich versuche, die Botschaft zu verbreiten, dass eine Verbindung mit einem Screening-Treffer, einem Target-basierten Screening-Treffer mit mikromolarer Aktivität, wenn man diese Treffersätze auf der Grundlage der zellbasierten Aktivität triagiert, man wahrscheinlich auch nach Off-Target-Verbindungen suchen muss. Oft muss man bis zu 500 nanomolare Aktivität oder eine geringere zielspezifische Bindung erreichen, um eine sinnvolle zellbasierte Aktivität zu erhalten. Ich gehe hier wahrscheinlich ein bisschen ins Kleingedruckte, aber diese Art von allgemeinem Thema ist etwas, von dem ich denke, dass die breitere Gemeinschaft es noch braucht. Es gibt immer mehr Leute, die sich mit dem Screening befassen, es sind überwältigende Zahlen, so dass die Verbreitung von Wissen über diese Art von grundlegendem "How-to"-Zeug in der Medikamentenentwicklung, das die Pharma-Leute gut kennen würden, nützlich sein wird.

Lassen Sie mich sehen, ob ich mich ein wenig auf größere Themen ausdehnen kann. Ich meine, die großen Themen sind immer noch private, öffentlich-private Partnerschaften und wie sie funktionieren, und welche Modelle es gibt, ob sie erfolgreich sind, ob es Probleme gibt, den privaten Ansatz mit dem öffentlichen Ansatz in Bezug auf die unterschiedlichen Bedürfnisse zu verbinden, oder ob es wirklich gut funktioniert? Ist es kontextabhängig, also hängt es von dem Projekt ab? Entweder hängt es von der Kultur der Universität ab oder von dem jeweiligen Pharma-Partner. Ich kann mir vorstellen, dass es da Variablen gibt.

Die andere Sache, die mich irgendwie interessiert und über die ich gerne mehr hören würde, weil sie in Europa stattfindet und wir sie in Australien nicht so oft erwähnen, ist der Fortschritt in dieser IMI-Initiative, von der Sie wahrscheinlich gehört haben. Ich weiß, dass sie 500 Millionen investiert haben, um... oh, ich warne Sie besser vor, jemand putzt meine Fenster mit einem extrem leistungsstarken Schlauch. Also werde ich mein Ohr verschließen.

 

Barry Bunin

...solche spontanen Dinge kommen oft auf die Aufnahme, das kommt dann in der Textabschrift raus, was lustig ist. Aber ja, das IMI, das Sie erwähnten, hören, was es Neues von einigen der europäischen Bemühungen gibt, und es wurden gerade große Brain-Mapping-Forschungsinitiativen in den USA und auch in Europa angekündigt.

 

Jonathan Baell

Ja, ja, ja, genau. Ich bin also sehr gespannt, was dort passiert. Ich meine, eine Sache, die von Interesse ist, ist dies, und Ron Quinn könnte möglicherweise auch darüber sprechen, er macht diese QCL, Queensland Compound Library. Es ist wirklich eine australienweite Initiative, bei der sie die Universitäten besuchen und alle Universitäten dazu ermutigen, ihre Verbindungen zu speichern, wovon ich vorhin sprach, als die Monash-Verbindungen in der Queensland Compound Library gespeichert wurden, um eine australienweite Basis zu schaffen, so dass eine Art australische Screening-Bibliothek entsteht, die für jeden zugänglich ist. Das Modell dort ist, dass Strukturen nicht angezeigt werden, Biologen würden auf diese öffentlich zugängliche Bibliothek für alle Universitätsbibliotheken zugreifen, wenn sie einen Treffer erhalten, sprechen sie dann mit dem Biochemiker am QCL darüber, wie sie weiter vorgehen sollen. Ich weiß nicht, ob Sie in Ihrem Programm noch Platz haben, aber das wäre ein interessanter Vortrag, weil das auch für andere Länder relevant sein könnte, nicht nur für Australien. Aber, ich würde mich freuen, wenn Sie mir diese Frage überlassen wollen, ich würde mir gerne ein paar Gedanken machen, Barry, und mir ein paar andere Ideen einfallen lassen. Ich versuche nur, an die Probleme in einem Umfeld der Arzneimittelforschung zu denken.

 

Barry Bunin

Ich denke, das sind gute Ideen, und wir würden gerne eine gute Vielfalt an Wissenschaftlern, Instituten und geografischen Regionen vertreten haben. Ich bin so ziemlich fertig mit meinen Hauptfragen, ich gebe Ihnen gerne den Raum für letzte Gedanken. Ansonsten habe ich das Gefühl, dass dies ein sehr gutes Spotlight-Interview ist.

 

Jonathan Baell

Oh, gut. In Ordnung, ich habe es sehr genossen und ich habe so ziemlich alles abgedeckt, dies ist ein spontaner Prozess, also wird es Dinge in Ihren Fragen im Nachhinein geben, bei denen ich denke, oh je, warum habe ich diese Entdeckung nicht erwähnt oder warum habe ich dies nicht erwähnt. Aber ich bin ziemlich zufrieden mit der Spontaneität des Interviews.

 

Barry Bunin

Das ist es, was Spaß macht. Nun, danke, dass Sie sich die Zeit genommen haben, Jon über den Pazifischen Ozean zu bringen. Wir sprechen uns später.

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Dieser Blog wird von Mitgliedern der CDD Vault Community verfasst. CDD Vault ist eine gehostete Plattform für die Arzneimittelforschung, die sowohl private als auch externe biologische und chemische Daten sicher verwaltet. Sie bietet Kernfunktionen wie Registrierung von Chemikalien, Struktur-Aktivitäts-Beziehung, chemisches Inventar und elektronische Labornotizbücher!

CDD Vault : Drug Discovery Informatics - Ihr gesamtes Projektteam wird begeistert sein!