Scott Myers, Ph.D., Direktor für Arzneimittelentdeckung - NeurOp, Inc.
19. Juni 2013
"Ich erinnere mich, dass ich schon früh versucht habe, zu verstehen, was ich machen soll, wenn ich mich für Naturwissenschaften interessiere, aber nicht für Medizin sozusagen, wie ein Arzt zu sein. Und ich las ein paar Beschreibungen über Pharmakologie und merkte dann, dass das ziemlich spannend klang und auch zu dem passte, was ich wirklich gerne machen würde. Das brachte mich zum Pharmaziestudium. Und im Pharmaziestudium habe ich gemerkt, dass ich mich mehr für die Forschung interessiere, und so bin ich den Weg der Forschung gegangen... Das war vor über 20 Jahren. Und zwischen damals und heute... war NeurOp wirklich das, was ich immer machen wollte. Ich denke, diese Ebene der In-vitro-Pharmakologie und die Evaluierung neuer Moleküle waren schon immer mein Hauptinteresse."
Scott Myers, Ph.D.
Direktor der Medikamentenforschung
NeurOp
Scott Myers kam 2006 als Leiter der Arzneimittelforschung zu NeurOp. Er war an der Entwicklung von NMDA-Rezeptor-Antagonisten beteiligt, die von der Entdeckung bis zur Optimierung der Leitstruktur potenzielle klinische Kandidaten für die Behandlung von zerebraler Ischämie, einschließlich Subarachnoidalblutung, Schmerzen und Depression sind. Dr. Myers wurde im Labor von Dr. Ray Dingledine ausgebildet und arbeitete zusammen mit Dr. Stephen Traynelis an der Bewertung von NR2B-selektiven Antagonisten. Er erhielt seinen Ph.D. in Pharmakologie von der University of North Carolina in Chapel Hill.
Interviewt von Barry Bunin, CEO Collaborative Drug Discovery, Inc.
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Bearbeitetes Interview-Transkript
Barry Bunin
Ich danke Ihnen, dass Sie das CDD Spotlight machen. Ich möchte, wenn Sie so wollen, mit einigen neurobiologischen Grundlagen beginnen und ein wenig über die Glutamatrezeptoren im Allgemeinen und die NMDA-Rezeptoren im Besonderen erklären.
Scott Myers
Die Klasse der Glutamatrezeptoren ist eine Klasse von exzitatorischen Aminosäure-Neurotransmitter-Rezeptoren. Sie sind im Gehirn sehr weit verbreitet; praktisch jedes Neuron hat einen Glutamat-Rezeptor. Und es gibt sie in drei Hauptvarianten. Es gibt AMPA-Rezeptoren, Kainatrezeptoren und NMDA-Rezeptoren, benannt nach selektiven Agonisten, deren Pharmakologie bis in die 80er Jahre zurückreicht. Die NMDA-Klasse ist am besten als Koinzidenzdetektor bekannt, der für die Etablierung der Langzeitpotenzierung (LTP) an Synapsen entscheidend ist, die ein molekulares Korrelat von Lernen und Gedächtnis ist. Der NMDA-Rezeptor ist ein Calcium-Ionenkanal und wird durch Magnesium spannungsabhängig blockiert. Und dieser Rezeptor kommt in vier Hauptsubtypen vor, die durch die NR2-Untereinheiten definiert sind, und es hat sich herausgestellt, dass sie sehr interessante Rezeptoren für eine Reihe von neurobiologischen Ereignissen sind - Lernen und Gedächtnis, Entwicklung, Dinge dieser Art. Und wenn sie nicht richtig funktionieren, können Menschen unter schizophrenieähnlichen Symptomen leiden, oder während eines Schlaganfalls kann eine Überaktivierung zu Zellschäden und Zelltod führen. Das ist also schon seit mehreren Jahrzehnten ein wichtiges Thema in der Pharmakologie und der Medikamentenentwicklung.
Barry Bunin
Wie hat sich also die Literatur für komplizierte Krankheiten wie Schizophrenie, die Dinge wie unser Bewusstsein und die wesentlichen Aspekte des eigenen Selbst betreffen, entwickelt, um auf reduktionistische oder mechanistische Weise die ZNS-Biologie rund um diese sehr komplizierten Ereignisse und Krankheiten zu verstehen?
Scott Myers
Das Konzept, wie das Glutamat-System in die Schizophrenie involviert ist, stammt eigentlich aus Erkenntnissen, die viele Jahrzehnte zurückreichen, wo Leute Drogenmissbrauchsmittel wie Phencyclidin und Ketamin einnahmen. Diese Substanzen sind Kanalblocker des NMDA-Rezeptors. Sie sind mehr oder weniger unselektiv für die Subtypen, die ich erwähnt habe. Und es stellt sich heraus, dass Leute, die diese Substanzen einnehmen, Symptome und psychoaktive Wirkungen zeigen, die sehr an das erinnern, was schizophrene Patienten erleben. Und so entstand dieses Konzept einer reduzierten Funktion oder Unterfunktion von NMDA-Rezeptoren, und das geht wirklich auf die klinischen Befunde dieser Substanzen zurück. Seitdem gibt es ein paar Tiermodelle, bei denen man versucht hat, Subtypen des NMDA-Rezeptors in bestimmten Neuronen auszuschalten, und diese Mäuse zeigen Verhaltensweisen, die wiederum symptomatisch sind oder an das erinnern, was wir denken, wenn eine Maus Symptome der Schizophrenie zeigt. Es sind also wirklich einige der pharmakologischen Werkzeuge, die vor einigen Jahrzehnten entstanden sind, die heute zu unserem Interesse an der Entwicklung von Substanzen geführt haben, die zur Behandlung dieser Krankheit nützlich sein könnten.
Barry Bunin
In Anbetracht der jüngsten Fortschritte im Bereich des ZNS in den Nachrichten gab es einige Neuigkeiten aus Stanford über eine neue Art der Visualisierung von transparenten Gehirnen, bei der die Lipide des Gehirns durch ein Hydrogel um die Neuronen herum ersetzt werden, und es gab kürzlich den Nobelpreis für GPCR-Forschung und eine größere Wertschätzung der Polypharmakologie in Genfamilien wie GPCRs und Kinasen, und ich habe mich gefragt, wie sich die Entwicklung unseres Verständnisses des Gehirns und der ZNS-Medikamentenentwicklung in Ihrem Bereich entwickelt hat? Können Sie von Bereichen berichten, die entweder direkt für Ihr Gebiet von Interesse sind oder die sich parallel zu Ihrem Gebiet entwickeln, um einige interessante Fortschritte mitzuteilen.
Scott Myers
Einer der Bereiche, auf die wir uns konzentrieren, und wir sind nicht die Erfinder dieser Konzepte, die es schon lange gibt, aber das Zusammenspiel zwischen verschiedenen Arten von Neuronen und Schaltkreisen hat große Auswirkungen auf die Kognition und das Lernen und das Gedächtnis, wie Sie vielleicht erwarten. Ich denke also, dass die Art von Studien, auf die Sie sich beziehen, sehr wichtig sind, um das Zusammenspiel zwischen hemmenden Neuronen und erregenden Hauptzellen zwischen verschiedenen Regionen des Gehirns wirklich zu verstehen. Und das ist die Idee, die wir und andere haben, um den NMDA-Rezeptor-Subtyp auf selektive Weise zu modulieren, um bestimmte Gruppen von Neuronenpopulationen als kritische Kontrollpunkte zu modulieren, die die Physiologie des Schaltkreises und dann letztendlich das Verhalten einer Person regulieren. Diese Konzepte halte ich für sehr wichtig, und ich denke, sie werden in Zukunft immer wichtiger werden.
Barry Bunin
Lassen Sie uns direkt über Ihre Arbeit bei NeurOp sprechen. Da wir bei Collaborative Drug Discovery über Kooperationen sprechen, können Sie etwas über die Arbeit bei NeurOp und die Arbeit in Emory erzählen und wie sich diese beiden ergänzen? Welcher Ort eignet sich am besten für welche Art von Arbeit und wie hat sich das im Laufe der Jahre entwickelt?
Scott Myers
NeurOp wurde ca. 2002 gegründet und wir haben 2006 richtig durchgestartet. Die Entdeckungen, die die Grundlage des Unternehmens bilden, wurden in Emory gemacht. Das ist wahrscheinlich keine Überraschung, wenn Sie etwas über NeurOp wissen. Ich gebe Ihnen einen kleinen Einblick in die Geschichte, denn es geht darum, wie man Nervenzellen nach ischämischen Episoden wie einem Schlaganfall oder Herzinfarkt vor dem Absterben schützen kann. Die Entdeckungen, die in Emory gemacht werden, sind also sehr fundamental, mechanistisch-basierte Entdeckungen, die neue Konzepte und neue Wege zum Verständnis eines Krankheitsprozesses aufzeigen, indem sie wirklich tief in den Mechanismus eindringen, wie der Schaden entsteht. Das Konzept ist, dass der NMDA-Rezeptor empfindlich auf Protonen reagiert und deshalb gehemmt wird, wenn der pH-Wert im Hirngewebe sinkt. Dies wurde mit einigen frühen Studien über den Wirkmechanismus von CP-101,606 kombiniert, einem bekannten selektiven NR2B-Antagonisten. Und durch die Gründungsarbeit in Emory wurde entdeckt, dass einige dieser selektiven NR2B-Antagonisten tatsächlich pH-sensitiv in ihrer Fähigkeit sind, den Rezeptor zu blockieren. Kombiniert man diese Erkenntnis mit dem Verständnis dessen, was passiert, wenn Menschen einen Schlaganfall erleiden und der pH-Wert sinkt, könnte man in der Lage sein, den Zelltod, der in diesem Gewebebett auftritt, auf sehr selektive Weise und in Abhängigkeit von der Zeit zu verhindern. Um auf NeurOp zurückzukommen: Es ist die Aufgabe von NeurOp, diese Erkenntnisse in einen klinischen Kandidaten zu übersetzen. Daran arbeiten wir ernsthaft seit 2002, und wir konnten eine Reihe von Molekülen mit dieser Eigenschaft entwickeln. Wir sind also ein auf Entdeckungen basierendes Unternehmen, und wir haben immer noch starke Verbindungen zu akademischen Mitarbeitern, aber wir bauen diese auch wirklich zu klinischen Kandidaten aus, um Patientenpopulationen wirklich zu helfen.
Barry Bunin
Danke, das ist ein wunderbarer Zusammenhang. Ich möchte fragen, wie Sie die CDD Vault nutzen und warum Sie sich für die CDD Vault Technologie entschieden haben?
Scott Myers
Nun, da wir als Organisation gewachsen sind und unsere Datensätze vielfältiger und komplexer geworden sind, mit Molekülen, Daten hinter den Molekülen und der Anzahl der Personen, mit denen wir zusammenarbeiten, haben wir die Notwendigkeit erkannt, diese Daten so zu organisieren, dass sie für jeden in der Organisation, einschließlich unserer Mitarbeiter außerhalb von NeurOp, leicht verständlich sind. Es war also ein sehr effektives Tool für uns, um unseren Datensatz zu verwalten und uns zu helfen, den SAR unserer Moleküle zu verstehen. Und es war wirklich gut für uns, weil wir keine große Organisation sind, in der wir wirklich Leute einstellen können, um ein solches Tool selbst zu entwickeln, und so war es eine perfekte Lösung für uns. Es erlaubt uns, die Ziele zu erreichen, die wir brauchen, ohne eine beträchtliche Menge an Ressourcen in den Aufbau eines solchen Systems von Grund auf investieren zu müssen.
Barry Bunin
Was gefällt Ihnen persönlich am besten an der Nutzung der CDD Vault?
Scott Myers
Ich denke, es ist wirklich der schnelle Zugriff auf bestimmte Daten. Wenn ich sie im Moment brauche, während eines Gesprächs oder einer Telefonkonferenz, weiß ich, dass die Daten da sind, und wenn ich meine Abfragen habe, etwas Übung darin habe, kann ich diese Daten ziemlich schnell abrufen, und das ist sehr effektiv, wenn wir Fragen spontan beantworten müssen oder verstehen müssen, wie man eine Chemieentscheidung auf der Basis von Daten trifft.
Barry Bunin
Sie erwähnten einige Kollaborationen und dass das Unternehmen in Emory gegründet wurde. Vielleicht sprechen Sie einfach über die verschiedenen Arten der Arbeit, die Sie mit Mitarbeitern durchführen, ob Emory-Fakultät oder Studenten oder CROs usw., nur um ein Gefühl dafür zu bekommen, wie die externe Arbeit die interne Arbeit ergänzt....und wie sich das im Laufe der Zeit ändert, wenn das Unternehmen wächst. Es gibt Dinge, bei denen Unternehmen sehr gut die Kurbel drehen können, und andere Dinge, die sie extern nutzen.
Scott Myers
Richtig. Als wir Emory verließen und zu NeurOp wurden, fand die Zusammenarbeit zunächst eher auf der intellektuellen Ebene statt, durch die Gründer und ihre Ausrichtung der Forschung des Unternehmens. Seitdem waren wir in der Lage, Zuschüsse an die NIH zu schreiben, und in diesen Anträgen und in der Arbeit, die wir leisten, konnten wir unseren Fokus auf die In-vitro-Eigenschaften von Molekülen und wie sie den NMDA-Rezeptor beeinflussen, unterstützen. Wir haben auch Chemie, also haben wir ein ziemlich starkes Verständnis und Erfahrung bei der Herstellung der proprietären Moleküle und der Evaluierung an ihrem Rezeptor. Aber intern verfügen wir nicht über eine große Infrastruktur, mit der wir viele der für die Medikamentenentwicklung notwendigen Lead-Profiling-Studien durchführen können, z.B. pharmakokinetische Studien, Metabolismus und viele In-vivo-Studien zu Nebenwirkungen und Wirksamkeit. Viele unserer Kooperationen bestehen also mit CROs, um Daten entlang der präklinischen ADME-Studien zu erhalten. Wir arbeiten auch mit einigen akademischen Partnern zusammen, die wir für bestimmte In-vivo-Studien heranziehen, weil sie die Erfahrung und das Verständnis haben und offen gesagt auch die Ausrüstung und das Personal, um diese Studien für uns durchzuführen. Und wir haben festgestellt, dass das in der heutigen Welt gut zu uns passt. Der Aufbau von großen Unternehmen ist in der heutigen Wirtschaft eine große Herausforderung. Und wir finden, dass dies uns hilft, das zu nutzen, was wir gut können, indem wir mit dem zusammenarbeiten, was andere auch gut können.
Barry Bunin
Heute sind Sie also Director of Drug Discovery bei NeurOp. Und oft gibt es ein oder zwei prägende Erlebnisse zu Beginn der Karriere, die einen dazu bringen, die Extrameile zu gehen, um wirklich Wissenschaft zu lernen und erfolgreich zu werden. Vielleicht könnten Sie also über ein oder zwei prägende Erlebnisse zu Beginn Ihrer Karriere sprechen, die Sie fasziniert oder motiviert haben, an den Punkt zu gelangen, an dem Sie heute sind.
Scott Myers
Das ist eine gute Frage. Ich denke, ich würde meinen Weg hierher als einen sehr langen und gewundenen Prozess beschreiben. Ich erinnere mich, dass ich schon früh versucht habe, zu verstehen, was ich machen soll, wenn ich mich für Naturwissenschaften interessiere, aber nicht für Medizin, um es mal so auszudrücken, wie ein Mediziner zu sein. Und ich las einige Beschreibungen über Pharmakologie und merkte dann, dass das ziemlich spannend klang und auch zu dem passte, was ich eigentlich gerne machen wollte. Das brachte mich zum Pharmaziestudium. Und im Pharmaziestudium habe ich gemerkt, dass ich mich mehr für die Forschung interessiere, und so bin ich den Weg der Forschung gegangen. Als ich dann in mein Forschungslabor an der Graduate School ging, interessierte ich mich wirklich für die molekulare Pharmakologie von Rezeptoren, und anfangs interessierte ich mich vor allem für GCPRs, weil ich damit in Berührung gekommen war. Ich konnte einige Erfahrungen in einem Labor sammeln, das sich mit Glutamatrezeptoren beschäftigte, zu der Zeit, als die Rezeptoren zum ersten Mal geklont wurden, und ich konnte Pharmakologie an einem spezifischen Subtyp in einer Xenopus-Oozyte betreiben, und das war damals ziemlich neu, und das hat mich wirklich für den Entdeckungsaspekt und die Interaktion von Medikamenten mit Rezeptoren begeistert. Das war vor über 20 Jahren. Und zwischen damals und heute (als ich diesen Job bei NeurOp bekam) war NeurOp wirklich das, was ich immer machen wollte. Ich denke, diese Ebene der In-vitro-Pharmakologie und die Evaluierung neuartiger Moleküle waren schon immer mein Hauptinteresse. Und so hat es eine Weile gedauert, bis ich dort ankam, also denke ich, dass diese prägende Erfahrung in der Graduiertenschule war. Ich besuchte eine Vorlesung über Antibiotika und ich erinnere mich, dass ich zurück ins Labor kam und dachte: Ich habe gerade diese Vorlesung über dieses Analogon von Glycin gehört und ich dachte, das könnte wirksam sein oder am NMDA-Rezeptor funktionieren. Und in diesem Moment dachte ich wirklich, das ist etwas, das ich machen will, SAR.
Barry Bunin
Können Sie also zusätzlich zur Arbeit an der UNC darüber sprechen, wie die Arbeit an der University of Washington oder in Gladstone Ihre Perspektiven ergänzt hat? Und vielleicht ist etwas von der anderen Arbeit relevant, vielleicht auch nicht, aber sprechen Sie einfach ein wenig über einige der anderen Dinge, die Sie getan haben.
Scott Myers
Nun, die Arbeit an der UNC habe ich ziemlich genau erklärt und die Arbeit am Gladstone war interessant, weil sie ein Beispiel war. Ich habe dort als Techniker gearbeitet und es war ein kleines Labor - im Wesentlichen waren die Ziele dieses Projekts fast identisch mit den Zielen meiner Arbeit an der UNC Chapel Hill und dabei ging es um das Klonen von Rezeptoren und die Untersuchung ihrer Eigenschaften in Eizellen. Ich denke, der größte Wert dieser Erfahrung lag darin, dass es uns gelungen ist, diesen Rezeptor zu klonen, und das hat mein frühes Interesse und meine Begeisterung für In-vitro-Evaluierung und molekulare Pharmakologie wirklich gefestigt. Meine Arbeit als Postdoc an der University of Washington war entscheidend. Ich kam für eine Weile aus dem Glutamat-Bereich heraus. Und es war immer noch zellbiologisch und biochemisch verwandt, aber es war auf Kalziumkanäle fokussiert. Dadurch konnte ich mein Verständnis der Ionenkanalklassen über die ligandengesteuerten Ionenkanäle hinaus erweitern. Aber ich merkte, dass ich mich mehr für die Neurotransmitter-Rezeptoren an sich interessierte als für spannungsabhängige Ionenkanäle.
Barry Bunin
Können Sie ein wenig über die anderen Mitglieder Ihres Teams berichten, gibt es irgendetwas Interessantes oder Bemerkenswertes in ihrem Werdegang? Natürlich kann man nicht über jeden ins Detail gehen, aber nur ein oder zwei interessante Dinge, Erfahrungen, die sie in das Team einbringen. Wenn Sie wollen, können Sie anonym bleiben, um sozusagen die Unschuld zu schützen, aber wenn Sie nur ein Gefühl für einige der interessanten Dinge geben, die andere Leute getan haben, auch wenn Sie ihre Namen nicht nennen, bekommt man ein Gefühl dafür, wie ein Team zusammenkommt und wie ihre unterschiedlichen Hintergründe zusammenwirken können.
Scott Myers
Richtig. Richtig. Also die Gründer von NeurOp, ich denke, man müsste mit den Gründern beginnen, ich denke, wir haben eine sehr starke Pharmakologie-Gruppe, Ray Dingledine, Steve Traynelis, sind beide sehr bekannte Wissenschaftler im Glutamat-Bereich und sie sind ausgezeichnete Pharmakologen, und Steve ist ein ausgezeichneter molekularer Pharmakologe. Wir haben auch Jim McNamara in unserem Vorstand, Jim hat sehr viel Erfahrung in der Neurologie und versteht die ZNS-Systeme sehr gut. Das Unternehmen begann also wirklich mit einem Kern von hochkarätigen Wissenschaftlern und schon früh mit Dennis Liotta, einem Chemiker an der Emory-Universität, der selbst bedeutende Leistungen vorzuweisen hat, und die meisten Leute müssen ihm nicht einmal vorgestellt werden, sie verstehen, was er auf dem Gebiet der Chemie und der antiviralen Mittel getan hat. Diese Gruppe als Kern bei der Gründung des Unternehmens war also sehr inspirierend, denke ich, für das NeurOp-Team selbst. Seitdem haben wir die interne Chemie hinzugefügt. Wir hatten einige Chemiker, die aus der Pharmazie und auch aus der Biotechnologie zu uns kamen, und sie haben ihre Erfahrungen bei der Synthese der Moleküle sehr gut eingebracht. Unser CEO kommt mit sehr viel Erfahrung, Barney Koszalka von Burroughs Wellcome, GlaxoSmithKline, und so hat er sehr viel Erfahrung, wie man präklinische Moleküle in klinische Medikamente umsetzt. Und kürzlich konnten wir die Dienste von Rob Zaczek gewinnen, der von Bristol-Myers Squibb zu uns kommt. Er kommt von Bristol-Myers Squibb, und auch hier haben wir sehr viel Erfahrung darin, wie man präklinische Moleküle in die Klinik bringt, mit dem wichtigen Verständnis, wie man das im Bereich des ZNS macht. Und er hat auch sehr viel Erfahrung auf dem Gebiet der Schizophrenie und anderer ZNS-Erkrankungen. Ich denke also, dass wir als Team jetzt eine kritische Masse haben, und es ist uns gelungen, die richtigen Leute an die richtigen Stellen zu bringen. Und ich glaube, wir stehen am Anfang eines aufstrebenden Gebietes der NMDA-Rezeptoren und der Medikamentenentwicklung, und wir sind in einer guten Position, um die Fähigkeiten zu nutzen, die wir haben, um die vor uns liegenden Chancen zu nutzen.
Barry Bunin
Ausgezeichnet. Eine meiner letzten Fragen hier ist eine Art Vorher-Nachher-Analyse. Bevor Sie CDD verwendet haben, wie haben Sie Ihre Daten verwaltet oder zusammengearbeitet. Und danach, wie ist es besser geworden? Das kann an der Technologie liegen oder an der Zusammenarbeit mit den Mitarbeitern von CDD oder an beidem, aber geben Sie uns ein Gefühl für die zusätzliche Effizienz oder das "Delta", die Veränderung, vor und nach der Implementierung.
Scott Myers
Ja, das ist eine weitere gute Frage. Vor CDD waren wir eine Organisation, die auf Excel-Tabellen basierte, dort haben wir unsere Daten, und ich habe sie im Wesentlichen verwaltet. Und die Einschränkungen, die Sie sicher kennen, bestehen darin, dass es manchmal sehr schwierig ist, sich zurechtzufinden und die Daten schnell zu identifizieren. Man muss sich merken, wo diese Dateien gespeichert sind. Was das Delta danach angeht, so wissen wir, glaube ich, noch nicht, wie groß es wirklich ist. Wir sind noch ziemlich neu bei CDD, aber was ich bereits weiß, ist, dass jetzt jeder im Unternehmen mit denselben Daten vertraut ist und zur selben Zeit darauf zugreifen kann. Es gibt keine Vorfälle mehr, bei denen die Leute sagen: "Ich weiß nicht, wo diese Daten sind", um es mal so auszudrücken. Es hat uns also wirklich geholfen, effizient zu kommunizieren und die wichtigen Fakten innerhalb der Organisation an die richtigen Leute zu bringen, wenn sie sie brauchen. Und wie gesagt, ich glaube, wir haben das Delta noch nicht ganz ausgenutzt, aber es wird enorm sein. Wir sind also wirklich sehr froh, dass wir die CDD Vault haben.
Barry Bunin
Das ist eine perfekte Note, um ein Interview zu beenden.
Dieser Blog wird von Mitgliedern der CDD Vault Community verfasst. CDD Vault ist eine gehostete Plattform für die Arzneimittelforschung, die sowohl private als auch externe biologische und chemische Daten sicher verwaltet. Sie bietet Kernfunktionen wie Registrierung von Chemikalien, Struktur-Aktivitäts-Beziehung, chemisches Inventar und elektronische Labornotizbücher!
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