Die Dosis-Wirkungs-Kurve

Februar 15, 2017

Konzentrations-Wirkungs-Kurve Dosis-Wirkungs-Kurve

Aus dem Arbeitsbereich von Nigel R. A. Beeley, CDD Advocate

Seit den Überlegungen von A. V. Hill (1) vor mehr als 100 Jahren, der die heute als Hill-Langmuir-Gleichung (2) bekannte Gleichung aufstellte, um pharmakologische Beobachtungen (die kontraktilen Wirkungen von Nikotin auf den Rectus-abdominis-Muskel des Frosches, die später mit demO2-Hämoglobin-System vertieft wurden) als bimolekulare Wechselwirkungen zu beschreiben, die dem Gesetz der Massenwirkung folgten, ist die Dosis-Wirkungs-Kurve ein grundlegendes Merkmal sowohl der Pharmakologie als auch der Arzneimittelentdeckung und -entwicklung. Die Kurve ist typischerweise halblogarithmisch, wobei die X-Achse der Logarithmus der Konzentration oder Dosis und die Y-Achse die Reaktion ist, die normalerweise als Prozentsatz eines Ausgangswertes gemessen wird. Die Kurve kann entweder ansteigend (Agonisten, Enhancer) oder absteigend (Antagonisten, inverse Agonisten) sein und sollte idealerweise sigmoidal sein. Gemischte Agonist/Agonist-Moleküle können glockenförmige Dosis-Wirkungs-Kurven liefern. Schlüsselwerte wie die Konzentrationen EC50 und IC50 können direkt aus der Kurve abgelesen werden, indem man eine sich schneidende vertikale und horizontale Linie am Punkt der 50%igen Reaktion konstruiert. Die Anwendung der Hill-Langmuir-Gleichung auf solche Kurven offenbart den Hill-Koeffizienten, nH, der wiederum zu einem besseren Verständnis der Bindungsmodi von Liganden führen kann (3). Neuere Varianten sind die Gaddum-Gleichung (4) (erlaubt die Interaktion zweier Liganden mit dem biologischen System) und der Schild-Plot (5) (ein log/log-Plot, der anhand der Kurvenform zwischen nicht-kompetitiver, kompetitiver und kooperativer Bindung, heterogenen Rezeptoren und dem Nichterreichen des Gleichgewichts unterscheiden kann).

Es ist noch nicht allzu lange her, dass Medizinalchemiker, die in einem multidisziplinären Wirkstoffforschungsteam arbeiten, von ihren pharmakologischen Kollegen eine einfache Zahl (die EC50 oder IC50) als Indikator für die biologische Aktivität präsentiert bekamen. Tatsächlich werden in Publikationen der medizinischen Chemie Struktur-Wirkungs-Beziehungen (SARs) in der Regel weiterhin in tabellarischer Form mit solchen Zahlen angegeben. Der Vorteil, den vollständigen Datensatz hinter den berechneten Zahlen zu sehen, der Eckpfeiler der heutigen Pharmakologie/Chemie-Schnittstelle, ging für Teile des Teams verloren.

Das Aufkommen vollständig integrierter Datenbanksysteme, wie die Angebote von CDD Vaultbieten vielfältige Möglichkeiten zur Untersuchung der Details von Dosis-Wirkungs-Kurven. Ein einfaches Betrachten der Screening-Platte in einem farbkodierten Format kann ein sofortiges Feedback zur Qualität liefern, wobei das versehentliche "Niesen" über die Platte, der "Sabber" des übereifrigen Bedieners, sofort offensichtlich ist. Die Kurven selbst geben oft sofort Anlass zur Beunruhigung oder zur Vorsicht: der plötzliche Abfall oder Anstieg der Kurve im Vergleich zur idealen sigmoidalen Form, das Vorhandensein einer "geraden Linie", obwohl der Computer eine sigmoidale Anpassung erstellt hat, das Ausbleiben der erwarteten maximalen Reaktion bei hohen Konzentrationen usw. usw. - all dies führt zu mehr Fragen als Antworten, die in der Regel durch Wiederholungsversuche beantwortet werden. Die moderne Datenbank berechnet Kurven im laufenden Betrieb, was auch Manipulationen der Dosis-Wirkungs-Kurve ermöglicht, z. B. das Entfernen eines offensichtlichen Ausreißers aus der Kurvenberechnung (NICHT aus dem Datensatz), um zu sehen, wie sich die Kurve verändert. Alles in allem wurden die Überlegungen von A. V. Hill und seinen Nachfolgern 90 Jahre lang weitgehend von Teilen multidisziplinärer Arzneimittelentdeckungs- und -entwicklungsteams ausgeblendet (6) ... in den letzten 15 Jahren haben integrierte Datenbanken dies für immer zum Besseren verändert.

Referenzen:

Dieser Blog wird von Mitgliedern der CDD Vault Community verfasst. CDD Vault ist eine gehostete Plattform für die Arzneimittelforschung, die sowohl private als auch externe biologische und chemische Daten sicher verwaltet. Sie bietet Kernfunktionen wie Registrierung von Chemikalien, Struktur-Aktivitäts-BeziehungStruktur-Aktivitäts-Beziehung, chemisches Inventar und elektronische Labornotizbücher.

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