Perspectivas de descubrimiento acelerado de fármacos ante el brote del virus del ébola

Como muchos en todo el mundo, hemos estado observando los efectos devastadores del virus del Ébola en África Occidental. Nos han impresionado las importantes contribuciones de las organizaciones sanitarias y de los trabajadores médicos que han atendido a los pacientes con gran riesgo personal para ellos mismos y han puesto la enfermedad bajo cierto grado de control. Especialmente durante una crisis, las colaboraciones eficaces sin fisuras son fundamentales. La colaboración puede catalizar la comunicación de los conocimientos actuales y coordinar la acción futura, ya sea para la reutilización de medicamentos o el descubrimiento de fármacos de novo. Nos preguntamos cómo podemos contribuir de alguna manera los que nos dedicamos al descubrimiento de fármacos. Hemos encontrado una serie de resultados interesantes publicados sobre moléculas que muestran cierta actividad contra el virus del Ébola, incluidos varios fármacos aprobados por la FDA, y los hemos puesto a disposición de la comunidad científica como un conjunto de datos públicos en CDD Vault para la comunidad científica. (Véanse las referencias Madrid et al. y Johansen et al.)

Activo aprobado por la FDA contra el virus del Ébola in vitro

Recientemente se propuso un farmacóforo basado en estos compuestos que coincide estrechamente con el farmacóforo de los ligandos para la proteína 35 del virus del Ébola (VP35). Los estudios de acoplamiento subsiguientes sugieren que es probable que estos compuestos proporcionen interacciones inhibitorias favorables con este receptor. La VP35 es un cofactor del complejo de transcripción de la ARN polimerasa, y ayuda al virus a evadir la respuesta inmunitaria bloqueando la activación del factor regulador del interferón 3, necesario para la inducción de los interferones alfa y beta. Así pues, el bloqueo de la VP35 debería permitir una mejora de la respuesta inmunitaria del huésped frente al virus del Ébola.

Otro estudio reciente ha puesto de manifiesto la capacidad de tres bloqueadores de canales clínicamente aprobados para inhibir la entrada celular del virus del Ébola. Estos fármacos: amiodarona, dronedarona y verapamilo, se administraron in vitro a concentraciones que se alcanzan en el ser humano, y fueron eficaces contra varios filovirus. Los autores plantean la hipótesis de que estos fármacos pueden actuar alterando el procesamiento endosomal tardío o interrumpiendo la señalización del calcio que se requiere para la entrada del virus.

Moléculas que inhiben la entrada del virus del Ébola

Ninguno de estos compuestos ha sido diseñado para combatir el ébola. La amodiaquina y la cloroquina son antimaláricos. El clomifeno y el toreminfeno son moduladores de los receptores de estrógeno. La amiodarona, la dronedarona y el verapamilo son antiarrítmicos. Sin embargo, todos ellos son biodisponibles por vía oral y seguros para el ser humano. Por lo tanto, sin un tratamiento aprobado, estos fármacos pueden representar una opción rápida y factible para prevenir la propagación y la mortalidad asociadas al virus del Ébola en una población numerosa.

Otro fármaco, el favipiravir, que está siendo sometido a ensayos clínicos de fase 3 en EE.UU. para la gripe y está aprobado en Japón, ha mostrado una eficacia prometedora contra el virus del Ébola en ratones. Se cree que el faviparavir actúa inhibiendo selectivamente la ARN polimerasa viral dependiente del ARN y ha demostrado su actividad contra varios virus. Al menos un paciente de ébola, que ya se ha recuperado, recibió favipiravir, y Japón se ha ofrecido a suministrarlo a la Organización Mundial de la Salud.

Favipiravire es eficaz contra el virus del Ébola en ratones

Además de estos fármacos aprobados por la FDA y de los que se encuentran en fase de ensayo clínico, existen muchos otros compuestos que han demostrado su actividad in vitro o in vivo. Aunque no están listos para su uso en humanos, pueden constituir un atractivo punto de partida para perfeccionarlos en un esfuerzo de descubrimiento de fármacos. Un químico medicinal experimentado ha evaluado recientemente estos compuestos para identificar elementos potencialmente problemáticos, y ahora ha puesto a disposición del público este conjunto de 55 compuestos con datos sobre el ébola. Por supuesto, las herramientas de colaboración como CDD Vault pueden utilizarse para almacenar los datos de las moléculas pequeñas para el virus del Ébola de la misma manera que se hace para catalizar el progreso en otras colaboraciones de descubrimiento de fármacos desatendidas y comerciales.

Además de estos fármacos aprobados por la FDA, la 3-Deazaneplanocina A y la 3-Deazaaristeromicina, potentes inhibidores de la enzima celular s-adenosilhomocistina hidrolasa, necesaria para la producción de interferón en las células infectadas, han mostrado una potente actividad contra el virus del Ébola. Estos compuestos también tienen una potente actividad anticancerígena, pero aún no han pasado a los ensayos clínicos. Aunque no están listos para su uso en humanos, pueden constituir un atractivo punto de partida para perfeccionarlos en un esfuerzo de descubrimiento de fármacos.

Análogos de oligonucleótidos con actividad contra el virus del Ébola

Es un gran honor trabajar para mejorar la cantidad y la calidad de la salud humana. También debemos tener la humildad de darnos cuenta de cuándo los ajustes sociales, políticos y económicos pueden ayudar tanto como los conocimientos científicos. La Fundación Gates y otros han destacado la importancia de las infraestructuras sanitarias. Hay muchas lecciones de este brote, algunas relacionadas con el descubrimiento de fármacos y otras con la infraestructura necesaria para mejorar la tasa de respuesta ante el próximo riesgo.