Dr. Joel Freundlich, UMDNJ

CDD Puntos destacados de los focos

"Cuando ves esa actividad en un modelo de ratón con el compuesto que has diseñado y fabricado y llevado a cabo en esas primeras etapas, es realmente emocionante... Utilizamos CDD Vault todo el tiempo para programas en los que estamos desarrollando relaciones estructura-actividad, entendiendo cómo una pequeña molécula modula la diana. Podemos seguir esos cambios de forma gráfica y numérica para ver cómo la estructura influye en la inhibición de una diana. Eso es increíblemente valioso para nosotros, junto con la capacidad de compartir la información entre muchos colaboradores diferentes con los que tengo el privilegio de contar. Es extremadamente importante intercambiar datos de forma fluida. Y está la inmensa cantidad de datos públicos que se han archivado en CDD Vault ."

Joel Freundlich pasó 8 años en la industria farmacéutica tras obtener su Ph.D. en Química Orgánica en el MIT, antes de pasar al mundo académico. Actualmente es profesor asociado (Farmacología, Fisiología y Neurociencia - NJMS) en la Universidad de Rutgers, dirigiendo el Laboratorio Freundlich

Entrevistado por Barry Bunin, PhD, director general de Collaborative Drug Discovery, Inc.

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Transcripción editada de la entrevista

Barry Bunin
He pensado empezar presentándote y hablando de tus investigaciones anteriores y futuras.

JoelFreundlich
Soy Joel Freundlich, profesor adjunto de la UMDNJ - Escuela de Medicina de Nueva Jersey en el Departamento de Farmacología y Fisiología, el Departamento de Medicina y el Centro de Patógenos Emergentes y Reemergentes.

Pasé 10 años en la industria farmacéutica biotecnológica. Después de mi PhD en el MIT me adoctrinaron en el mundo de la química medicinal desde una perspectiva industrial. Después de unos ocho años, me introduje en el campo de la malaria y volví al mundo académico en Texas A&M, en el Departamento de Bioquímica y Biofísica, como científico principal. Me involucré en el uso de herramientas químicas para investigar la biología esencial del parásito de la malaria, Plasmodium falciparum, y también del patógeno pertinente a la infección de la tuberculosis, Mycobacterium tuberculosis. Ese fue realmente el comienzo de mi trabajo académico, en cuanto a tratar de aprovechar los métodos químicos para entender cómo validar objetivos farmacológicamente dentro de esos patógenos para la intervención terapéutica, y también sólo para aumentar nuestra comprensión básica de la biología de estos patógenos.

Barry Bunin
¿Y cuáles son los objetivos finales de su investigación actual, así como algunos de los medios para alcanzarlos a corto y largo plazo?

Joel Freundlich
Tratamos de estudiar cómo se adapta el patógeno a la vida dentro del huésped y, a su vez, ver cómo se adapta el huésped a la infección. Los objetivos finales son realmente comprender estas adaptaciones a nivel de la diana, y validar farmacológicamente esa diana.

Por ejemplo, se podría tratar de investigar si una diana es esencial para la infección, especialmente a nivel de la infección en un modelo in vivo, por ejemplo un modelo de ratón. Es muy importante validar estas dianas y, a continuación, suministrar moléculas que serán pistas de medicamentos en la definición farmacéutica. Esto realmente prepara el terreno para trabajar junto con una empresa farmacéutica, con la que ponen una cantidad significativa de esfuerzo de química medicinal en la optimización de las moléculas que hemos creado, y tratar de avanzar en un verdadero esfuerzo de descubrimiento de fármacos a escala industrial.

Barry Bunin
¿Por qué y cómo se utiliza CDD?

Joel Freundlich
Nuestra relación con CDD se remonta al menos a cinco años, diría yo. Cuando me enviaste un correo electrónico por primera vez, Barry, hace muchos años, para que le echara un vistazo al software, quedé realmente encantado con él. Es una forma excelente de seguir los datos de la actividad de las estructuras de una forma bastante sencilla. Utilizamos CDD todo el tiempo para programas en los que estamos desarrollando relaciones estructura-actividad, entendiendo cómo una pequeña molécula modula el objetivo. Podemos seguir esos cambios de forma gráfica y numérica para ver cómo la estructura influye en la inhibición de una diana. Eso es increíblemente valioso para nosotros, junto con la capacidad de compartir la información entre muchos colaboradores diferentes con los que tengo el privilegio de contar. Es extremadamente importante intercambiar datos de forma fluida. Y está la inmensa cantidad de datos públicos que se han archivado en CDD. Es muy valioso disponer de conjuntos de datos como los SRIs que se examinan contra la tuberculosis en una forma de célula completa, para poder simplemente mirar a través de esas estructuras para consultar una subestructura y ver cuántos éxitos se obtienen, ver cómo son esas moléculas. Sé que CDD es un gran defensor del intercambio de datos, y es muy valioso para la comunidad. Va a ser fundamental para el área de las enfermedades olvidadas compartir los datos de la manera más eficiente posible si queremos aprovechar lo que todo el mundo ha hecho para avanzar hacia la cura de estas enfermedades.

Barry Bunin
Ha mencionado la colaboración. ¿Cómo se trabaja en colaboración tanto internamente, dentro de los grupos de los que ha formado parte, como externamente, con otros grupos? Háblenos de algunas de sus colaboraciones, de lo que ha funcionado y de lo que podría funcionar mejor en el futuro.

Joel Freundlich
Creo absolutamente que es muy importante tener una colaboración entre iguales en la que todos sean conscientes de la valiosa contribución que hace cada miembro del equipo. Tengo que elogiar a todos los que trabajan en los campos de la tuberculosis y la malaria porque creo que han aprendido realmente la importancia de colaborar y de que el producto final depende de las contribuciones de todos los miembros del equipo. No se puede hacer todo solo con estos problemas médicos de enorme importancia, y la colaboración hace que las cosas avancen a un ritmo mucho más rápido.

Barry Bunin
Usted ha trabajado y publicado en varios campos, y ha aludido a esto un poco antes, pero sólo quería profundizar un poco más en términos de cómo CDD podría ser útil o es útil para la investigación de la tuberculosis, pero también para otra área como la reutilización/reposición de medicamentos, sólo para contrastar las dos áreas diferentes en las que usted es experto.

Joel Freundlich
CDD proporciona un recurso inmensamente valioso de relaciones estructura-actividad que otras personas han aportado: si alguien ha hecho esta molécula y la ha probado contra la TB, es muy importante saberlo. Se puede buscar en la literatura y otras herramientas que tenemos hoy en día son más potentes que hace diez o veinte años, pero CDD ha sido bastante completo en el campo de la TB en términos de archivo de datos, por lo que es muy valioso.

En cuanto a la reutilización, sobre la que Sean Ekins y yo hemos publicado antes, y Sean y tú habéis publicado mucho en este ámbito. CDD tiene muchos de esos datos archivados y basta con dibujar la estructura y pulsar un botón para tenerlos al alcance de la mano. En este momento, no queremos reinventar la rueda. Creo que nos damos cuenta de que las moléculas pequeñas son herramientas. Tienen valor en sí mismas, pero creo que son más valiosas en términos de sondas químicas y, con suerte, las semillas de eventuales terapias. Así que es muy importante tener acceso a los medicamentos conocidos, a los aprobados, y a los datos de los ensayos para ver si se han analizado contra la enfermedad de interés, y ver cómo son los datos reales. Es realmente importante tanto a nivel de ver si hay una actividad realmente buena, por lo que incluso un medicamento aprobado podría de alguna manera ser reutilizado de inmediato como un anti-malaria que sería genial. Por lo demás, siguen teniendo valor como sondas químicas. Esto se aleja de la definición de Collins y Workman, creo, donde definen una sonda química como algo que es muy, muy específico en términos de actividad biológica. Yo sugeriría que se ampliara esa definición, siempre que la actividad no sea desenfrenadamente promiscua, que alcance muchos objetivos, pero creo que la reutilización también puede permitirnos acceder a sondas químicas muy valiosas.

Barry Bunin
¿Puede hablar de la investigación de otra persona que le haya parecido interesante o notable y que merezca la pena compartir?

Joel Freundlich
Un artículo que me viene a la mente recientemente es el de Eric Rubin, Chris Sassetti, Kyu Rhee y Dirk Schnappinger y otros (Wei JR, Krishnamoorthy V, Murphy K, Kim JH, Schnappinger D, Alber T, Sassetti CM, Rhee KY, Rubin EJ. Depletion of antibiotic targets has widely varying effects on growth. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Mar 8;108(10):4176-81.) Es un artículo excelente, ya que se ha analizado el interesante tema de la vulnerabilidad de las dianas. Analizaron hasta qué punto hay que reducir el nivel de la proteína para ver un defecto de crecimiento en un ensayo de células enteras. Se basa en el trabajo del laboratorio de Eric Rubin junto con Chris Sassetti (PMID: 11606763, PMID: 12657046, PMID: 14569030) y en el trabajo de Bill Bishai y Gyanu Lamichhane, (PMID: 12775759, PMID: 15784600) en el que examinan los datos de mutagénesis de sitios de transposones para establecer qué genes de la TB son esenciales en un conjunto determinado de condiciones de crecimiento in vitro o in vivo. El trabajo de Eric Rubin y otros es intrigante y hace reflexionar sobre qué objetivos parecen ser más vulnerables, y nos permite priorizar nuestros esfuerzos en el ámbito del descubrimiento de fármacos para la tuberculosis. Y creo que es un tema fundamentalmente interesante en términos de qué factores contribuyeron a esta vulnerabilidad, por lo que aplaudo esa publicación.

Barry Bunin
¿Puede hablar de un resultado o experiencia interesante que haya tenido durante sus diez años en la industria y que haya sido esclarecedor?

Joel Freundlich
Creo que la industria es muy buena a la hora de tomar decisiones difíciles para trazar una ruta crítica que sea lo más eficiente posible en cuanto a tiempo y costes. Se preguntan qué hitos son críticos, qué actividades son críticas para impulsar una nueva terapéutica, lo cual es muy importante, y es algo que los académicos tienden a olvidar, aferrándose a proyectos favoritos durante demasiado tiempo. También se podría argumentar que a veces vale la pena aferrarse un poco más a las cosas, pero la industria tiene que tomar decisiones de ir o no ir para ser lo más eficaz posible en cuanto a tiempo y costes.

Barry Bunin
Ha aludido a la otra cara de la moneda, ¿cuál ha sido una experiencia personal interesante o un momento "ah-ha" en su carrera académica en el que un resultado haya sido especialmente interesante o emocionante para usted?

Joel Freundlich
Intentaré no divulgar demasiado que sea pertinente para las publicaciones, pero creo que cuando se ve la actividad in vivo de un compuesto en un modelo animal, creo que es realmente muy emocionante. En el ámbito de la tuberculosis, siempre se pueden esgrimir muy buenos argumentos sobre lo bien que el modelo de infección en ratones refleja la infección humana real por Mycobacterium tuberculosis. Al mismo tiempo, hay una muy buena correlación entre los compuestos que muestran eficacia en los modelos de ratón y en los humanos. Creo que es un primer paso en ese camino para tener realmente un efecto en un campo y mostrar una actividad in vivo. Cuando se observa esa actividad en un modelo de ratón con el compuesto que se ha diseñado y fabricado y que se ha llevado a cabo en esas primeras etapas, es realmente emocionante.

Barry Bunin
Es una buena nota para terminar. Así que gracias por tu tiempo, Joel, y un maravilloso CDD Spotlight.

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