Jim Wikel, ex-Eli Lilly, Apex Therapeutics

Jim Wikel es el químico jefe de Apex Therapeutics. Jim ocupó diversos puestos en Eli Lilly desde 1971 hasta 2004 como científico y director de investigación, incluyendo el de Jefe de Ciencias Estructurales y Computacionales, Investigación y Tecnologías de la Química del Descubrimiento, así como el de Científico Superior de Investigación. Jim fue Director de Tecnología de Coalesix Inc. una empresa emergente en Cambridge MA desde 2005 hasta que se convirtió en una división de Icosystem Inc. en diciembre de 2006. Su experiencia le permite entender y traducir entre las disciplinas de la química, la biología y la estadística para permitir a los químicos medicinales optimizar las moléculas para el desarrollo de fármacos utilizando tanto modelos predictivos como enfoques empíricos. Es licenciado en Química y tiene un máster en Química Orgánica, ambos por la Universidad de Marshall.

"Vengo del sur de Virginia Occidental, de los campos de carbón del sur de Virginia Occidental, y no era tan común que la gente fuera a la universidad... cuando me retiré, era jefe de Química Computacional y Biología Estructural en Lilly".

Entrevistado por Barry Bunin, PhD, director general de Collaborative Drug Discovery, Inc.

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Transcripción editada de la entrevista

Barry Bunin
La primera pregunta, sencilla, es que me hable de la investigación actual en la que participa.

Jim Wikel
El trabajo con la Facultad de Medicina de la Universidad de Indiana se centra en nuevas quimioterapias para tratar el cáncer infantil, por lo que compartimos algunos datos con los biólogos de allí. Históricamente no se han interesado por la química o las estructuras químicas. Han buscado compuestos basados en el impulso biológico y en la necesidad de entender el mecanismo sin centrarse mucho en cómo optimizar esas estructuras o ajustarlas de alguna manera que pudiera hacerlas más adecuadas para sus propósitos. Estamos trabajando con ellos para intentar compartir esa información, para educarles en el aspecto químico, y al mismo tiempo me estoy educando en el aspecto biológico en esta área en particular. Así que está funcionando bien desde ese punto de vista. Como no tenemos acceso a la química interna, lo hacemos todo a través de organizaciones de investigación por contrato, lo que nos ayuda a hacer un seguimiento de los compuestos y a compartir datos internamente sobre los compuestos que se fabrican, dónde se fabrican y los resultados de los ensayos biológicos.

Barry Bunin
Tal vez pueda hablar un poco sobre el lado académico-industrial de las colaboraciones, ya que varios investigadores van a pensar en esto desde la perspectiva de la industria, así como otros desde la perspectiva académica para la colaboración.

Jim Wikel
La ciencia básica, por supuesto, sale del entorno académico de la facultad de medicina, y nosotros la llevamos fuera del entorno universitario para avanzar en el proceso de descubrimiento y optimización de fármacos. Por ello, hemos creado una pequeña empresa en torno a esa tecnología con la propiedad intelectual de la Universidad. La pequeña empresa(Apex Therapeutics) está compuesta por algunos veteranos de las grandes farmacéuticas que están acostumbrados a pasar por este proceso y a entender lo que se necesita para pasar del paso A al paso B. Trabajamos muy estrechamente con nuestros colegas del mundo académico para desarrollar esos compuestos y hacerlos más parecidos a los medicamentos en su aspecto y comportamiento. La experiencia del talento farmacéutico representado en el pequeño grupo se está aplicando directamente al descubrimiento académico que está surgiendo y ha aumentado el valor de esos activos en términos de desarrollo de una nueva composición de la materia, haciendo que los compuestos sean más potentes, esperamos que más selectivos, y simplemente haciéndolos más adecuados para ser un candidato farmacéutico.

Barry Bunin
Si el trabajo va tan bien como se puede imaginar, qué sale de esto - y quizás también cuáles son algunos objetivos más modestos, siempre es bueno pensar en ambos. Si todo va bien, usted ha mencionado que se trata de un proyecto para el cáncer infantil, hable de la inspiración para crear una empresa a partir de esta investigación.

Jim Wikel
Nos gustaría, y por supuesto les gustaría tomar este descubrimiento que tienen en el laboratorio, y aplicarlo directamente a la población de pacientes, que ven todos los días, y con los que se relacionan muy bien, pero no saben cómo llevar el compuesto del laboratorio a los seres humanos para ver si su idea funciona. Lo que queremos hacer al llevarlo fuera del entorno universitario es poder aplicar recursos adicionales, pero también ser capaces de desarrollarlo completamente con la intención de llevarlo de vuelta al entorno universitario o al clínico, donde podemos conseguir que la idea y el compuesto se prueben en humanos para ver de hecho si funciona contra la enfermedad objetivo. Creo que la ventaja de sacarlo, es que podemos aplicar una brocha más amplia al problema, y por lo tanto, aportar talentos y habilidades adicionales para abordarlo. Nos gustaría proporcionar a estos niños que no han respondido, y también a los adultos más adelante, una forma adicional de terapia. Nuestro objetivo final, por supuesto, es conseguir que esto sea etiquetado como un fármaco útil, y por lo tanto ahí es donde nos centramos. Creo que, a corto plazo, nos centramos en la identificación de algunos candidatos que nos gustaría fabricar en cantidades adicionales y probar in vivo. Nos gustaría obtener algunos datos preliminares de PK con el fin de prepararnos para una reunión pre-IND con la FDA para discutir lo que va a tomar para entrar en esta población de pacientes en particular, es decir, obtener su consejo sobre el tipo de datos que esperan ver. Creo que estamos en camino de hacerlo.

Barry Bunin
Antes de utilizar CDD, ¿cómo colaboraba o gestionaba sus datos, y por qué eligió entonces CDD ?

Jim Wikel
Se pasaban hojas de cálculo de Excel y/o diapositivas de PowerPoint. Y creo que eso funcionaba razonablemente bien siempre que estuvieras dentro de los muros académicos. Todo el mundo tenía la versión de Excel y, como todos eran biólogos, un simple identificador o nombre común o algún tipo de designación en una estructura estaba perfectamente bien para todos ellos. Pero cuando nos involucramos en la parte química y también queríamos salir de las paredes y compartirlo entre un grupo que era geográficamente diferente, entonces teníamos que hacer algo más. Pasar las hojas de cálculo de Excel nos proporcionaba los datos, pero planteaba ciertos problemas, principalmente el registro de revisión de la versión que se tenía..... Se pasaban las hojas de datos y la gente añadía, quitaba cosas, hacía sus propios comentarios y anotaciones, por lo que se convertía en un verdadero manojo de datos retorcido. Y la otra cosa que encontré como químico, que era un verdadero problema, es conseguir estructuras en Excel. Poner las estructuras en un formato que me permitiera ver las estructuras pero que no fuera una carga excesiva para el biólogo, al que no le importaba la imagen. Al principio, pasábamos hojas de cálculo de Excel con archivos de imágenes. Hubo ligeros problemas al tratar de ordenar los datos. Las imágenes siempre no se ordenaban. Así que probamos algunos plugins integrados en Excel con cierto éxito, pero todavía no era lo ideal. Y, por supuesto, incluso con los plugins, no tenías capacidad de búsqueda de estructuras a menos que pudieras hacerlo en las cadenas SMART o SMILES. Podríamos haberlo hecho en algunas de estas bases de datos comerciales; una base de datos oracle, una base de datos de tipo SQL, pero entonces eso añade una capa de complejidad porque, de nuevo, el biólogo y muchos de los químicos no tienen la experiencia y no quieren realmente ir allí. Tuvimos que encontrar algo intermedio que ofreciera al químico las imágenes gráficas, las capacidades de búsqueda de estructuras, pero que tampoco cargara al farmacólogo y al biólogo con esa imagen. Y CDD viene y cumple el objetivo en eso. Es muy fácil. Nos pareció razonablemente fácil de usar, y el hecho de que seamos geográficamente diferentes pero tengamos acceso a todo eso, nos da la capacidad de ver los datos más o menos en tiempo real a medida que se introducen en la base de datos con muy poca formación. Así que es fácil e intuitivo de hacer.

Barry Bunin
Quiero pasar a cosas un poco más personales en la entrevista aquí, que creo que será interesante. Usted podría dedicar su tiempo a jugar con los nietos y probablemente no necesite hacer ciencia sólo para alimentarse y demás, así que hable de lo que está haciendo en esta etapa de su carrera y cuál es la inspiración. ¿Qué es lo que lo hace atractivo e interesante para usted teniendo en cuenta todo lo que ha hecho en la ciencia en su vida?

Jim Wikel
Sí, bueno, estoy retirado de la Gran Farmacia desde 2004, y puedo decir honestamente que mi retiro no funcionó, o no ha funcionado como pensé que lo haría porque, como la mayoría de mis colegas, después de ver lo que estaban haciendo, concluí que me alejaría de la ciencia. Y tenía la cabeza puesta en que eso era así, que estaba bien, a pesar de que disfrutaba de lo que hacía en la investigación y en la Gran Farmacia. Así que lo dejé, le di la espalda y me fui pensando que eso era todo. Resultó no ser así porque, a pesar de todos mis otros intereses, descubrí que me atraían de nuevo a la ciencia a través de contactos y redes. Tengo otras aficiones. Tengo nietos, y mantengo un día ocupado, pero siempre vuelvo a que una gran parte sea la ciencia, hecha a varias horas del día y con varios niveles de esfuerzo según lo dicte la situación, porque lo encuentro agradable y es divertido. Y cuando hablo con la gente sobre la posibilidad de participar con ellos en proyectos, la conclusión es que para mí tiene que ser divertido e interesante o no lo haré. En este momento de mi vida no me interesa aceptar otro trabajo, así que lo hago porque quiero hacerlo, no porque tenga que hacerlo. Creo que eso hace que sea completamente diferente en cuanto a la forma de ver la tarea y de tomársela en general. Me parece que dedico bastante tiempo a esto, pero no me siento culpable si salgo y hago otra cosa, o si no dedico ocho horas al día a un tema de investigación concreto. Básicamente, si no tienes que poner carne en la mesa y lo conviertes en un hobby, es muy agradable. No sé cuándo lo dejaré.

Barry Bunin
Algo que quizá algunos no sepan de usted es que desempeñó diferentes funciones en Lilly a lo largo de su carrera, y que ascendió a algunos puestos de responsabilidad sin tener un PhD, y mucha gente piensa que hay un techo de cristal, y usted es la prueba viviente de que no tiene por qué haberlo, de que las cosas pueden ser una meritocracia. Así que tal vez pueda hablar un poco de cómo surgió eso, y el curso desde ese comienzo hasta donde usted terminó en Lilly, porque creo que es una historia inspiradora.

Jim Wikel
No sé cuánto quieres de esto. Te lo contaré todo, y puedes editar lo que obviamente no quieras porque fue un camino interesante incluso desde mi punto de vista de cómo llegué allí. Vengo del sur de Virginia Occidental, de los campos de carbón del sur de Virginia Occidental, y no era tan común que la gente fuera a la universidad. Los principales empleadores de mi pequeño pueblo carbonífero eran la minería del carbón y el ferrocarril, así que o bien trabajabas en la mina para extraer el carbón de la montaña, o bien trabajabas en el ferrocarril y lo transportabas. Así que esa era mi vida. Cuando me fui a la universidad, en ese momento estaba en minoría, para especializarme en química, de la que nadie había oído hablar en este pequeño pueblo. Todo el mundo pensaba que uno iba a la universidad y luego volvía como empresario o profesor. Obtuve mi licenciatura en química, y no pude conseguir un trabajo. En 1969, los únicos que realmente contrataban eran los militares. Intentaron alistarme y fracasé. Y entonces me quedé atascado. Sin trabajo. ¿Qué hice? Seguí adelante, me inscribí en la escuela de posgrado durante un par de años pensando que las cosas serían mejores en 1971. Y fueron un poco mejor. Solicité empleo en cientos de empresas farmacéuticas. Cuando estaba en la escuela de posgrado e hice mi investigación de tesis, uno de los profesores me señaló en la dirección de esta industria en particular. Y cuando presenté mi solicitud, recibí cientos de rechazos. Sólo una oferta de entrevista, en Eli Lilly & Company, y me dirigí aquí, hice la entrevista y obtuve una oferta. Así que dije que estaba bien, voy a trabajar. Si no hubiera conseguido un trabajo, el plan alternativo era ir a la escuela de posgrado un poco más. El lugar al que fui tenía un máster terminal, así que también había solicitado plaza en otras escuelas de posgrado en química, como plan B. En Lilly, trabajé como rata de laboratorio e hice química, aprendí química medicinal. Allí tuve un gran profesor que me permitió cierta flexibilidad y libertad para aprender y crecer, algo que no siempre ocurre. Miro hacia atrás, fui muy afortunado al asociarme con esa persona. Poco a poco, con el tiempo, fui ascendiendo en el escalafón y, finalmente, conseguí mi propio laboratorio con responsabilidades de alto nivel. Aproximadamente la mitad de mis 35 años en Lilly los pasé en el laboratorio como químico medicinal. En algún momento de los años 80 apareció el MDL y la potencia de los ordenadores, y empecé a interesarme por los ordenadores. Por supuesto, al ser de mi generación, nunca estuvimos expuestos a la tecnología informática. Pero empecé a interesarme por la potencia de los ordenadores y por cómo podría aplicarse a la química. Había estado desarrollando un interesante QSAR, una especie de sentido cualitativo en aquel entonces, ya que no se hacían cálculos matemáticos embriagadores ni se calculaban propiedades ni nada de lo que hoy damos por sentado. Se trataba básicamente de modelos de Dreiding, un trozo de papel y un lápiz. Así que me interesé por el software de MDL y empecé a experimentar y a escribir pequeños programas. En aquella época hackeé un poco de Fortran y DCL, el lenguaje de comandos de DEC, y empecé a sacar cosas del MACCS y a reorganizarlas y volver a ponerlas en el software MACCS y mostrarlas. Aprendí trucos como ése, y empecé a tomar la herramienta y hacerla más útil para la ciencia de laboratorio. Eso me llevó finalmente a la oportunidad de adquirir un superordenador Cray, alrededor de 1989, que creó un grupo de química computacional. Dejé el laboratorio y me uní a ese grupo de, en aquel momento, creo que probablemente tres químicos físicos, un cristalógrafo y yo. Ese grupo creció durante un tiempo y finalmente llegó al punto en que al final de mi carrera yo era el jefe del grupo de química computacional. Había aproximadamente 20 químicos computacionales en ese momento, y otros diez cristalógrafos que tenía en mi grupo, de los que era responsable y tenía a su cargo a esas personas, la mayoría de los cuales eran doctores. Así que cuando me fui, cuando me jubilé, fui jefe de Química Computacional y Biología Estructural en Lilly, y para mí fue una gran carrera. Miro hacia atrás, y fue muy divertido en el camino. Aprendí mucho, sigo aprendiendo mucho, y no creo que cambie nada.

Barry Bunin
De acuerdo. Eso es maravilloso.

Jim Wikel
¿Es esa la historia que has oído?

Barry Bunin
Es... Bueno, es la primera vez que lo escucho con tanto detalle y tan bonito. Creo que es una gran historia. Tengo una pregunta relacionada con la audiencia científica y, obviamente, sin revelar nada confidencial, pero tal vez usted puede compartir una especie de "aha" momento en el descubrimiento de fármacos o la ciencia, donde algo sucedió que era una especie de por encima y más allá de los tipos de experimentos diarios y una especie de momento emocionante. Podría haber sido en la escuela de posgrado o en la industria o donde sea, si tiene algo que compartir. Esa es mi última pregunta.

Jim Wikel
Bueno, creo que la investigación está llena de esos momentos de "ajá", y ciertamente, tal como lo reflejo, tuve mi parte de ellos. Tuve la oportunidad de trabajar en algunos de los primeros procesos, como químico, para idear un proceso de fabricación de un compuesto que finalmente se convirtió en un medicamento comercializado para la división agrícola de Lilly. Trabajar en esa química me proporcionó varios momentos "aha" en ese aspecto. También trabajé en un proyecto, cuyo tamaño y duración son inauditos hoy en día, pero teníamos un proyecto de investigación en antivirales y, durante la mayor parte de unos diez años, fui el único químico en ese proyecto. Y en el transcurso de diez años, unas cuantas personas entraron y salieron a medida que la intensidad se calentaba, y los descubrimientos se calentaban, pero todo era anterior a la biología molecular, así que las cosas iban mucho más lentas, y la química, por supuesto, partía del aire, el fuego y el agua, y todo tardaba mucho en hacerse. Pero al final, terminamos poniendo dos compuestos en la clínica en los seres humanos, lo que fue muy gratificante. En el contexto humano, tuvimos un candidato que pasó por Lilly una vez, que se entrevistó como químico, y resultó que... Bueno, déjenme retroceder un poco. Los ensayos clínicos, los ensayos en humanos para, en este caso, el resfriado común, el rinovirus, se administró a pacientes infectados. Se puede dar esa enfermedad a los seres humanos. Así que, normalmente, algunos de estos centros, al menos en aquella época, sacaban a los estudiantes del campus durante las vacaciones de primavera e infectaban a algunos de ellos con rinovirus, y a otros les daban un placebo, y luego tratábamos a ambos grupos durante un par de semanas, y simplemente medíamos la secreción nasal y los títulos del virus que salían. Uno de los chicos que vino a entrevistarse resultó que estaba en una universidad y se había ofrecido como voluntario para uno de estos estudios. Tuvimos una buena historia que contar e intercambiamos notas sobre si creíamos que había recibido el medicamento o el placebo. A día de hoy sigo sin saber la respuesta. Pero eso fue un bonito comentario personal sobre mi carrera para mí, porque me relacioné con todo eso. Y supongo que desde el punto de vista computacional, haber trabajado con el Cray-2 en esos primeros días, y tener todos los momentos "aha" de haber pasado antes del Cray, de 12 a 24 horas haciendo un cálculo MOPAC, y luego de repente tener un Cray-2 que hacía el mismo cálculo en cuestión de unos pocos minutos, fue un verdadero momento "aha" desde el punto de vista tecnológico. Creo que he visto mucho en estos 40 años. He visto mucha tecnología y muchos cambios en el negocio. Creo que uno de los momentos más recientes de los que he sido testigo, es que reflexiono sobre mi carrera como químico medicinal en esos menos de 20 años, tal vez haciendo 1.000 compuestos, y hoy en día, eso es sólo una gota en el cubo de lo que alguien podría hacer en el laboratorio. La diferencia que le digo a la gente es que en aquella época acabábamos haciendo de medio gramo a un gramo, que era la cantidad mínima para realizar muchos de los ensayos in vivo y el cribado amplio, así que era un juego diferente.

Barry Bunin
Creo que es una hermosa nota para terminar, y gracias por su tiempo en la entrevista.

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