La curva dosis-respuesta
15 de febrero de 2017
De la estación de trabajo de Nigel R. A. Beeley, CDD Advocate
Desde las reflexiones de A. V. Hill (1) hace más de 100 años, que produjeron lo que ahora se conoce como la ecuación de Hill-Langmuir (2) para describir las observaciones farmacológicas (los efectos contráctiles de la nicotina en el músculo recto abdominal de la rana, elaborados posteriormente con el sistema de hemoglobina O2) como interacciones bimoleculares que seguían la ley de acción de masas, la curva dosis-respuesta ha sido una característica fundamental tanto de la farmacología como del descubrimiento y desarrollo de fármacos. La curva suele ser semilogarítmica, siendo el eje X el logaritmo de la concentración o dosis y el eje Y la respuesta, que suele medirse como porcentaje de algún valor de referencia. La curva puede ser ascendente (agonistas, potenciadores) o descendente (antagonistas, agonistas inversos) e idealmente debería ser sigmoidal. Las moléculas mixtas agonista/antagonista pueden ofrecer curvas de respuesta a la dosis en forma de campana. Los valores clave, como las concentraciones EC50 e IC50, pueden leerse directamente en la curva construyendo una línea vertical y horizontal de intersección en el punto de respuesta del 50%. La aplicación de la ecuación de Hill-Langmuir a dichas curvas revela el coeficiente de Hill, nH, que puede, a su vez, conducir a una mejor comprensión de los modos de unión de los ligandos (3). Otras variantes más recientes son la ecuación de Gaddum (4) (que permite la interacción de dos ligandos con el sistema biológico) y el diagrama de Schild (5) (un diagrama logarítmico que permite distinguir, por la forma de la curva, la unión no competitiva, la competitiva y la cooperativa, los receptores heterogéneos y la imposibilidad de alcanzar el equilibrio).
No hace mucho tiempo, los químicos medicinales que trabajaban en un equipo multidisciplinar de descubrimiento de fármacos recibían de sus homólogos farmacológicos un simple número (el EC50 o IC50) como indicador de la actividad biológica. De hecho, las publicaciones de química médica siguen informando de las relaciones estructura-actividad (SAR) en forma de tabla utilizando dichos números. Las ventajas de ver el conjunto completo de datos detrás de los números calculados, la piedra angular de la actual interfaz farmacología/química, se perdieron para parte del equipo.
La llegada de sistemas de bases de datos totalmente integrados, como los ofrecidos por CDD Vaultproporcionan múltiples oportunidades para examinar los detalles de las curvas dosis-respuesta. La simple observación de la placa de cribado en un formato codificado por colores puede proporcionar información instantánea sobre la calidad, siendo inmediatamente obvio el "estornudo" inadvertido sobre la placa o la "baba" del operador demasiado entusiasta. Las propias curvas a menudo pueden suscitar inmediatamente la comodidad o la precaución, la repentina caída o el aumento de la curva en comparación con la forma sigmoidal ideal, la presencia de una "línea recta" aunque el ordenador haya producido un ajuste sigmoidal, el hecho de no alcanzar una respuesta máxima esperada a altas concentraciones, etc., todo lo cual conduce a más preguntas que respuestas que suelen ir seguidas de la repetición de los experimentos. La base de datos moderna calcula las curvas sobre la marcha, lo que también permite manipular las curvas de respuesta a la dosis, como eliminar un valor atípico obvio del cálculo de la curva (NO del conjunto de datos), para ver cómo cambia la curva. En definitiva, durante 90 años las reflexiones de A. V. Hill y sus sucesores han permanecido en gran medida ocultas para los equipos multidisciplinares de descubrimiento y desarrollo de fármacos (6) ... en los últimos 15 años las bases de datos integradas han cambiado eso para siempre y para mejor.
Referencias:
- Hill, A. V. (1910-01-22). "Los posibles efectos de la agregación de las moléculas de hæmoglobina en sus curvas de disociación". Physiol. 40 (Suppl): iv-vii.
- Langmuir, Irving (junio de 1918). "The Adsorption of Gases on Plane Surface of Glass, Mica and Platinum". The Research Laboratory of The General Electric Company: 1361–1402
- https://en.wikipedia.org/wiki/Hill_equation_(biochemistry)
- https://en.wikipedia.org/wiki/Receptor_theory
- https://en.m.wikipedia.org/wiki/Schild_regression
- Rang HP (2006). "El concepto de receptor: la gran idea de la farmacología". J. Pharmacol. 147 (S1): S9–16.
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