Perspectives de découverte accélérée de médicaments face à l'épidémie de virus Ebola

Comme beaucoup de personnes dans le monde, nous avons observé les effets dévastateurs du virus Ebola en Afrique de l'Ouest. Nous avons été impressionnés par les contributions importantes des organisations de santé et des travailleurs médicaux qui ont servi les patients au prix de grands risques personnels et qui ont réussi à maîtriser la maladie dans une certaine mesure. En particulier pendant une crise, les collaborations efficaces et sans faille sont essentielles. La collaboration peut catalyser la communication des connaissances actuelles et coordonner les actions futures, qu'il s'agisse de la réaffectation de médicaments ou de la découverte de nouveaux médicaments. Nous nous sommes demandé comment ceux d'entre nous qui travaillent dans le domaine de la découverte de médicaments pouvaient contribuer d'une manière ou d'une autre. Nous avons trouvé un nombre considérable de résultats intéressants publiés concernant des molécules présentant une certaine activité contre le virus Ebola, y compris un certain nombre de médicaments approuvés par la FDA, et nous les avons mis à disposition sous forme d'ensemble de données publiques dans CDD Vault pour la communauté scientifique. (Voir les références Madrid et al. et Johansen et al.)

Actif approuvé par la FDA contre le virus Ebola in vitro

Un récent pharmacophore basé sur ces composés a été proposé pour correspondre étroitement au pharmacophore des ligands de la protéine 35 du virus Ebola (VP35). Des études de docking ultérieures suggèrent que ces composés sont susceptibles de fournir des interactions inhibitrices favorables avec ce récepteur. La VP35 est un cofacteur du complexe de transcription de l'ARN polymérase et aide le virus à échapper à la réponse immunitaire en bloquant l'activation du facteur 3 de régulation des interférons, qui est nécessaire à l'induction des interférons alpha et bêta. Ainsi, le blocage de VP35 devrait permettre d'améliorer la réponse immunitaire de l'hôte au virus Ebola.

Une autre étude récente a mis en évidence la capacité de trois bloqueurs de canaux cliniquement approuvés à inhiber l'entrée cellulaire du virus Ebola. Ces médicaments, l'amiodarone, la dronédarone et le vérapamil, ont été administrés in vitro à des concentrations atteintes chez l'homme et ont été efficaces contre un certain nombre de filovirus. Les auteurs émettent l'hypothèse que ces médicaments peuvent agir en perturbant le traitement endosomal tardif ou en perturbant la signalisation calcique qui est nécessaire à l'entrée du virus.

Molécules qui inhibent l'entrée du virus Ebola.

Aucun de ces composés n'a été conçu pour cibler Ebola. L'amodiaquine et la chloroquine sont des antipaludéens. Le clomifène et le toreminfène sont des modulateurs des récepteurs d'œstrogènes. L'amiodarone, la dronédarone et le vérapamil sont des antiarythmiques. Cependant, ils sont tous biodisponibles par voie orale et sans danger pour l'homme. Ainsi, en l'absence d'un traitement approuvé, ces médicaments peuvent représenter une option rapide et réalisable pour prévenir la propagation et la mortalité associées au virus Ebola dans une large population.

Un autre médicament, le favipiravir, qui fait l'objet d'essais cliniques de phase 3 aux États-Unis pour la grippe et qui est autorisé au Japon, a montré une efficacité prometteuse contre le virus Ebola chez la souris. On pense que le faviparavir agit en inhibant sélectivement l'ARN polymérase ARN-dépendante virale et a démontré son activité contre un certain nombre de virus. Au moins un patient atteint d'Ebola, qui s'est rétabli depuis, a reçu du favipiravir, et le Japon a proposé d'en fournir à l'Organisation mondiale de la santé.

Le favipiravire efficace contre le virus Ebola chez la souris

Outre ces médicaments approuvés par la FDA et les médicaments en cours d'essais cliniques, il existe de nombreux autres composés qui ont montré une activité in vitro ou in vivo. Bien qu'ils ne soient pas prêts à être utilisés chez l'homme, ils peuvent constituer un point de départ intéressant à affiner dans le cadre d'un effort de découverte de médicaments. Un chimiste médicinal expérimenté a récemment évalué ces composés afin d'identifier les fragments potentiellement problématiques. Il a maintenant mis à la disposition du public cet ensemble de 55 composés avec des données sur Ebola. Bien entendu, des outils de collaboration tels que CDD Vault peuvent être utilisés pour stocker les données relatives aux petites molécules pour le virus Ebola de la même manière que cela a été fait pour catalyser les progrès dans d'autres collaborations de découverte de médicaments négligés et commerciaux.

Outre ces médicaments approuvés par la FDA, la 3-Deazaneplanocina A et la 3-Deazaaristeromycine, de puissants inhibiteurs de l'enzyme cellulaire s-adénosylhomocystéine hydrolase, nécessaire à la production d'interféron dans les cellules infectées, ont montré une puissante activité contre le virus Ebola. Ces composés ont également de puissantes activités anticancéreuses, mais n'ont pas encore fait l'objet d'essais cliniques. Bien qu'ils ne soient pas prêts à être utilisés chez l'homme, ils peuvent constituer un point de départ intéressant à affiner dans le cadre d'un effort de découverte de médicaments.

Analogues d'oligonucléotides ayant une activité contre le virus Ebola

C'est un grand honneur de travailler à l'amélioration de la quantité et de la qualité de la santé humaine. Nous devons également avoir l'humilité de réaliser que les ajustements sociaux, politiques et économiques peuvent aider autant que les connaissances scientifiques. La Fondation Gates et d'autres ont souligné l'importance des infrastructures de santé. Il y a beaucoup d'enseignements à tirer de cette épidémie, certains liés à la découverte de médicaments et d'autres liés à l'infrastructure nécessaire pour améliorer le taux de réponse au prochain risque.