Barry Bunin - Transcription de l'entretien du groupe de travail sur le repositionnement des médicaments
20 juillet 2011
Barry Bunin
Je vais donc parler de la plateforme de collaboration pour favoriser la reconversion des médicaments, qui est aussi une plateforme en général pour la découverte de médicaments, qu'il s'agisse de reconversion ou non. Un exemple de collaboration avec la Fondation Bill & Melinda Gates a soutenu la recherche sur la tuberculose et a récemment été nommé par les chercheurs du programme intra-muros du NIH, NIAID et TB Alliance, pour ce prix des meilleures pratiques en matière de bio-informatique. Il s'agit d'un exemple intéressant où nous soutenons des chercheurs sur la tuberculose qui travaillent ensemble dans le monde entier et qui sont maintenant passés à une deuxième phase avec des chercheurs de premier plan sur la tuberculose et trois grandes entreprises pharmaceutiques différentes pour faire avancer ces projets sur la tuberculose.
Donc, juste brièvement pour faire passer le concept de ce que fait la technologie principale, elle s'appelle le système de protection de la propriété intellectuelle. CDD Vault® pour mettre l'accent sur la confidentialité et la sécurité des données sensibles de la propriété intellectuelle avant la publication ou les brevets. Il est certainement important de mettre l'accent sur la sécurité d'abord, en raison de la capacité de collaboration représentée par la poignée de main, de sorte que vous pouvez partager sélectivement des structures chimiques avec ou sans données biologiques ou des données biologiques sans structures chimiques jusqu'à une expérience individuelle (c'est-à-dire une molécule ou une mesure IC50). Ainsi, pour quelque chose comme la réadaptation des médicaments, où vous voulez que différents cerveaux, différentes hypothèses et prédictions, voire des validations expérimentales, soient réalisés par différents groupes, c'est un moyen de faire travailler les gens comme une seule organisation, même s'il s'agit de différentes entreprises. La vision générale de CDD est donc que n'importe qui peut travailler avec n'importe qui d'autre avec des technologies de l'information sécurisées, quel que soit le groupe dans lequel il travaille, et nous faisons cela depuis sept ans dans le nuage . La collaboration mm4tb est un exemple intéressant avec deux grandes entreprises pharmaceutiques, AstraZeneca et Sanofi-Aventis, qui travaillent avec environ 30 organisations différentes et qui travaillent comme un groupe cohésif en utilisant des projets de collaboration dans Vaults (dans certains cas, les grandes entreprises pharmaceutiques masquent les structures). GlaxoSmithKline a partagé des données sur le paludisme sur CDD et Novartis a partagé des données sur la tuberculose sur CDD (toutes deux ont utilisé les capacités sécurisées vault, collaboratives et publiques). Un certain nombre d'universitaires, par exemple, des centres de criblage où ils peuvent être là pour différents professeurs avec différentes protéines clonées pour des criblages avec une bibliothèque de fournisseurs de produits chimiques. Le centre de criblage peut donc utiliser le site CDD Vault sans avoir à télécharger la chimiothèque 20 fois, il suffit de la télécharger une fois sur le site vault et chaque biologiste dispose d'un projet de collaboration distinct et sécurisé sur le site vault. Si vous avez la permission de voir les 20 projets, vous pouvez extraire toutes les données, mais si quelqu'un d'autre n'a accès qu'à un seul projet, il ne verra que ces données et ne sera pas au courant de l'existence des 19 autres projets. Nous avons mis au point un moyen simple d'y parvenir, afin que les chercheurs puissent collaborer dans le cadre de leur flux de travail scientifique naturel.
Et la nouveauté par rapport aux technologies traditionnelles est la capacité de collaboration et donc l'intérêt de ce tableau est d'y penser à la fois du point de vue de l'individu et des besoins de l'organisation et d'avoir un accès temporel, par exemple, si vous voulez vérifier et confirmer un résultat avant de collaborer ou si vous voulez un partitionnement spatial comme si vous deviez voir les résultats de trois laboratoires différents, mais qu'ils ne devaient voir qu'un tiers de ceux-ci et ensuite, comme vous l'avez entendu plus tôt, par type, que l'objet soit un Ki ou un lot d'une molécule. C'est donc dans ce domaine que nous avons innové.
En quoi cela concerne-t-il les organisations qui disposent d'actifs qu'elles souhaitent réutiliser avec d'autres universitaires ou d'autres entreprises aux capacités complémentaires ? Si vous pensez à l'aspect économique du processus de découverte de médicaments, une grande entreprise ne sera pas en mesure de faire avancer chaque médicament jusqu'au bout et nous avons entendu hier de nombreux témoignages sur des composés qui ont un profil de sécurité ou de toxicité impeccable après la phase deux, mais qui n'étaient peut-être pas assez efficaces ou dont le marché n'était pas assez important pour justifier un essai de phase trois plus coûteux.
Comment permettre à un autre partenaire d'approfondir tout ce travail et cette activité potentielle, peut-être pour une indication rare ou négligée ou même une indication commerciale plus petite, et comment déterminer, tant du côté des données, qui représentent la propriété intellectuelle, comment les groupes peuvent travailler ensemble comme une seule entité ?
Il y a donc un examen. C'est juste pour donner un exemple de l'espace public d'un enfant-vedette pour le repositionnement ou la réaffectation d'un médicament pour la Thalidomide où il y a des données de dix autres groupes que nous sommes prêts à partager dans l'espace public. Or, pour chaque exemple dans l'espace public, il y aura 20 fois plus de données dans les espaces privés ou collaboratifs. L'un de nos collègues, Sean Ekins, a récemment publié une étude sur le repositionnement des médicaments approuvés pour les maladies rares et négligées. J'ai pensé qu'il y avait deux tableaux intéressants qui valaient la peine d'être partagés, par exemple AK1, un antagoniste des récepteurs qui a été examiné pour l'infection par le VIH résistant aux médicaments et un antiarythmique pour la maladie de Chagas, et tous ces médicaments ont été découverts par des méthodes de criblage à faible débit.
Un deuxième tableau intéressant est celui des exemples découverts par des méthodes à plus haut débit ou même par des méthodes Siliico, et je veux mentionner en particulier le groupe Johns Hopkins avec lequel nous travaillons, David Sullivan, qui dispose d'une bibliothèque de composés physiques dont les structures sont bien sûr disponibles sur CDD, mais les plaques de microtitrage sont disponibles pour le coût de l'étalement et de l'expédition, et il a publié un article dans Nature. Brian Roth a également publié plus tôt un article sur les nouvelles utilisations des anciens médicaments. Il s'agit donc d'un domaine qui prend de l'ampleur depuis quelques années et, comme pour les diapositives précédentes, plutôt que de parler de chaque exemple, je vais donner aux gens une seconde ou deux pour y réfléchir et leur donner des idées pour appliquer leurs propres actifs pharmaceutiques à d'autres domaines. Et si les gens veulent plus d'informations, ils peuvent m'envoyer un courriel ou à Sean, qui est l'auteur de l'article.
Ainsi, dans cette publication, un exemple d'utilisation de CDD pour le repositionnement de médicaments, il faut commencer avec des données telles que l'ensemble de données de dépistage de la tuberculose en utilisant la recherche de similarité 2D. Vous pouvez faire de la substructure et de la similarité de Tanimoto dans CDD et il peut faire d'autres méthodes pharmacophore plus sophistiquées sur votre propre. Vous pouvez rechercher des correspondances entre les ensembles de données dont vous disposez et les ensembles de données du secteur public, tels que l'ensemble des médicaments de la FDA, puis trouver une molécule comme votre hit qui est un médicament connu et donc un projet, n'importe quel projet qui n'est pas initialement un effort de repositionnement ou de reconversion d'un médicament pourrait potentiellement le devenir !
En effet, dans l'espace public (même si la majorité des données se trouvent dans des coffres-forts privés et collaboratifs), nous disposons de la sous-structure du site de la FDA, consultable à l'adresse CDD , qui contient des informations sur les médicaments en vue d'un repositionnement ou d'une réaffectation, ainsi que d'exemples provenant de fournisseurs de composés ou de fournisseurs universitaires où nous disposons, par exemple, de données sur le RSA pour l'ensemble de la famille des gènes des RCPG ou de données sur les lipides en Caroline du Nord et au Colorado. Et la raison pour laquelle c'est unique, c'est que maintenant que nous faisons cela depuis sept ans, nous avons beaucoup de traction avec les différentes parties de l'écosystème, et nous avons cette position suisse "si vous voulez" où nous ne revendiquons aucune propriété intellectuelle, notre confiance entière est basée sur le fait que nous travaillons avec d'autres et qu'ils doivent le conduire. Nous fournissons la technologie. Notre modèle économique est un abonnement à CDD pour votre usage privé, puis l'espace public est disponible gratuitement.
Je voudrais vous faire part de deux autres études de cas résultant de cette technologie et de groupes complémentaires travaillant ensemble et partageant sélectivement des données. Après avoir observé que le vérapamil permettait d'inverser la résistance aux traitements anticancéreux, les chercheurs spécialisés dans le paludisme ont également constaté que c'était le cas. L'un des problèmes du paludisme, dont nous avons entendu parler hier dans la présentation de l'Université du Cap, est la résistance à la chloroquine... Donc, si vous pouvez donner un composé comme le vérapamil en combinaison, vous pouvez inverser la résistance et le professeur Kelly Chibale de l'Université du Cap a découvert que cette sous-structure de l'amine secondaire à quatre atomes d'un cycle aromatique inverserait également la résistance. Et comme il avait fait un post-doc à l'UCSF et que le professeur McKerrow travaillait sur d'autres maladies infectieuses négligées, ils ont accepté de travailler ensemble et nous avons trouvé 79 correspondances avec la sous-structure, nous les avons envoyées par FedEx et Peter Smith, qui effectue le test sur les globules rouges humains, a trouvé un composé qui inverserait la résistance, ce qui est important car, si vous connaissez la synthèse, vous pouvez gagner des mois, des trimestres ou des années sur le calendrier. Mais l'autre chose intéressante, c'est que Chris Lipinski, avec notre premier ensemble de données sur les médicaments connus et leurs indications thérapeutiques, a trouvé 18 correspondances de médicaments connus avec cette sous-structure et MS Discovery les a envoyées par FedEx et, ô surprise, il y en avait deux qui inversaient presque complètement la résistance lorsqu'ils étaient utilisés en combinaison - une inversion de la résistance de plus de sept fois. Cela pourrait donc potentiellement réduire la durée du traitement de plusieurs années ou décennies. Et si vous étiez un enfant atteint de la forme résistante de la malaria, ce serait potentiellement très intéressant. Je partage donc cette information parce que a) cela ne se produirait pas sans la technologie permettant de partager sélectivement les données, mais b) cela ne se produirait pas non plus sans la mise en relation de différentes personnes avec différentes ressources que d'autres n'ont pas à leur disposition.
Si l'on passe au scénario moderne, à aujourd'hui, voici l'exemple auquel j'ai fait allusion plus tôt avec Astra-Zeneca et Sanofi-Aventis, avec Stewart Cole qui est le chercheur principal de ce projet. Ce qui est intéressant, c'est que ce groupe travaille ensemble sur le site Vault , avec un partage sélectif, en utilisant différents projets et en collaborant ensemble.
En changeant un peu de vitesse, il y a beaucoup d'informations pour aider à la découverte de médicaments qui ne sont pas propriétaires et qui ont même été publiées, comme les alertes telles que les alertes RMN d'Abbott et les alertes Lint de Pfizer qui détectent des choses comme les nitros aromatiques ou les composés sulfurés dont vous pourriez vouloir être conscient et récemment nous sommes très fiers, nous avons co-publié avec Pfizer que les modèles et les descripteurs open source étaient équivalents aux modèles commerciaux coûteux, ce qui ouvre la voie à des synergies collectives entre les entreprises pharmaceutiques ou entre les entreprises pharmaceutiques et les start-ups et les universitaires qui souhaitent profiler des composés , par exemple pour le hERG ou pour la stabilité du microsome hépatique humain, sans partager les structures propriétaires, tout comme lorsque vous rendez les patients anonymes, vous ne voulez pas qu'il soit possible de les désosser. Nous avons donc deux façons d'anonymiser l'information. La première est le modèle basé sur la structure, donc vous n'avez même pas à partager les structures, vous partagez juste le modèle. Ce poster montre simplement que, statistiquement, les données sont équivalentes aux meilleurs descripteurs et modèles commerciaux. Cet ensemble de données est particulièrement intéressant parce que lorsque Pfizer a acquis Parke Davis, Pharmacy Upjohn, etc., ils ont le plus grand ensemble, du moins à ma connaissance, de données ADME et Tox, donc ces prédictions sont aussi bonnes ou aussi mauvaises que l'ensemble de données sur lequel elles sont basées et ces ensembles de données sont l'un des plus forts, sinon le plus fort, au monde.
Ainsi, il pourrait être utilisé avec une entreprise, juste avec une autre entreprise qui pourrait vouloir obtenir une licence pour le candidat de repositionnement du médicament ou un autre candidat médicament, mais si vous établissez le profil de la molécule et qu'il semble prometteur, c'est là que vous voudrez probablement faire le prochain essai dans le processus de découverte du médicament.
Pour résumer, les gens pensent à leurs efforts individuels, la technologie peut changer la donne et les logiciels ont un impact réel sur l'efficacité, et nous avons fait en sorte que les gens puissent collaborer s'ils le souhaitent sans avoir à se soucier d'attendre six ou douze mois dans le cadre de cycles de développement juridique ou commercial, et plutôt lorsque quelque chose est trouvé (par le biais d'une collaboration simultanée), vous pouvez vous en préoccuper davantage - et c'est ainsi que je voudrais conclure.
Ce blog est rédigé par des membres de la communauté CDD Vault . CDD Vault est une plateforme informatique hébergée de découverte de médicaments qui gère en toute sécurité les données biologiques et chimiques privées et externes. Elle offre des fonctionnalités de base, notamment l'enregistrement des produits chimiques, la relation structure-activité, l'inventaire des produits chimiques et les carnets de notes électroniques.l'inventaire chimique et le carnet de laboratoire électronique.
CDD Vault : L'informatique appliquée à la découverte de médicaments que toute votre équipe de projet adoptera !