Christopher Lipinski - Transcription de la discussion du panel sur le repositionnement des médicaments
20 juillet 2011
Christopher Lipinski
D'accord. Je suis très heureux de pouvoir participer à ce webinaire et ce que je vais faire, c'est parler des questions scientifiques liées au repositionnement des médicaments, et je vais vraiment les placer dans le contexte des problèmes que nous rencontrons aujourd'hui dans la découverte de médicaments, car il y a vraiment de grandes lacunes dans nos connaissances en biologie. Nous savons donc que 92% des médicaments échouent dans les études cliniques, c'est le rapport Bio le plus récent. Et comme indiqué juste en dessous de la puce, je n'ai pas besoin de le répéter, c'est quelque chose qui n'est pas viable économiquement. Ainsi, au cours des 30 dernières années, nous avons eu ce modèle prédominant de découverte de médicaments, à savoir l'approche par mécanisme, l'identification d'un mécanisme cible, puis d'un composé unique extrêmement sélectif pour cette cible, et c'est cette approche en général qui nous donne ce très, très faible succès en clinique.
La question qui se pose alors est celle du repositionnement des médicaments : si vous utilisez la même approche du mécanisme cible, quel sera le problème de l'efficacité ? Et je suppose que, dans une certaine mesure, le repositionnement des médicaments en s'attaquant au mécanisme cible - composé unique - pose le même problème que la découverte de médicaments de novo. Il s'agit donc d'une mise en garde : le repositionnement des médicaments ne vous dispense pas, si vous utilisez cette approche axée sur le mécanisme cible, du même problème que celui que nous rencontrons - - que nous rencontrons depuis 30 ans.
Lorsque l'on découvre une nouvelle utilisation pour un composé, il est intéressant et important de se demander si le nouveau mécanisme est ciblé ou non, c'est-à-dire s'il est lié au mécanisme original du composé ou s'il est lié à quelque chose de nouveau. Pourquoi est-ce important ? Eh bien, parce que si c'est hors cible, le composé n'est peut-être pas optimisé pour ce mécanisme, et il se peut que vous deviez faire une partie de cette chimie, alors que si c'est sur la cible, ce n'est peut-être pas le cas.
Il est très important de comprendre que peu de médicaments approuvés, voire aucun, n'ont une seule cible. Décrire un composé agissant par le biais d'une cible unique est extrêmement simplificateur et, en fait, je dirais que presque aucun médicament cliniquement utile n'a une cible unique. L'astuce est probablement que si l'on cherche vraiment bien, on découvrira qu'il existe de multiples mécanismes pour ce médicament cliniquement utile, et cela a donné lieu à toute cette montée en puissance de la polypharmacologie qui frappe en quelque sorte la communauté de la chimie médicinale et la communauté de la biologie fondamentale en termes de dépistage. En d'autres termes, si nous savons que tant de médicaments utiles en clinique s'attaquent à plus d'une cible, pourquoi ne pas le faire délibérément, en recherchant des activités multiples ? Et cela peut être fait de toute une série de façons différentes.
Maintenant, lorsque vous essayez de découvrir une nouvelle utilisation d'un composé, de sonder une nouvelle utilisation médicale, quelle est la proportion de ce qui est sur la cible et de ce qui est hors cible ? Melior Discovery, la société à laquelle je suis associé, dispose d'assez bonnes données dans le sens où le modèle de découverte d'une nouvelle utilisation d'un médicament est totalement impartial sur le plan mécanique. Donc vous allez et avec des écrans phénotypiques et vous voyez ce qui se passe dans ces écrans et ensuite vous voyez : Y a-t-il, d'après la littérature, un lien possible entre la nouvelle observation phénotypique et le mécanisme original ? Tout d'abord, le taux de réussite de ce type de criblage phénotypique est d'environ 30 % des médicaments en phase clinique qui ont une nouvelle utilisation et, en utilisant l'observation de la littérature reliant le phénotype à la littérature, 90 % des nouvelles utilisations sont sur la cible, et cela est vraiment basé sur une base de données assez importante que Melior Discovery possède à partir d'études de médicaments des entreprises avec lesquelles Melior collabore.
Ok maintenant - - donc ces 30% de médicaments en phase clinique ont une nouvelle utilisation. Ce que cela signifie, c'est que, combiné aux 90 % de nouvelles utilisations qui sont ciblées, il y a vraiment de grandes lacunes dans nos connaissances en biologie. Nous prenons un composé avec, disons, un mécanisme primaire, nous prédisons qu'il fait une chose, mais lorsque nous le testons cliniquement, nous découvrons qu'il fait d'autres choses inattendues parce que nous n'avons pas réalisé que ce mécanisme était lié à d'autres effets potentiellement utiles. Ainsi, même si nous aimons penser que nous sommes intelligents et que nous comprenons ce que nous faisons, nos connaissances en biologie présentent de grandes lacunes.
Cette diapositive porte sur les défis de la biologie des réseaux. Le premier point m'a vraiment époustouflé lorsque j'ai appris que 85 % des blocages mécanistiques ne donnent rien. Par exemple, si vous regardez la littérature sur la levure, si vous prenez une voie de signalisation et que vous faites un blocage complet en une seule étape, dans 85 % des cas, vous ne pouvez rien observer. Et pourquoi cela ? Eh bien, c'est à cause de la robustesse du réseau : en bloquant une seule étape d'une voie de signalisation, il est facile pour le réseau de signalisation de contourner le blocage. Mais si vous bloquez à plusieurs endroits, même s'il s'agit d'un blocage plus modeste, alors l'efficacité, la capacité d'observer quelque chose augmente énormément, ce qui a conduit - - encore une fois, cela contribue à cette montée de la polypharmacologie parce que le blocage à deux endroits, à deux loci dans une voie de signalisation, fonctionne mieux qu'à un seul endroit. Et toute cette question n'est pas théorique. Elle se concrétise réellement. Et un bon exemple de cela, au cours des deux dernières années, est l'histoire des bloqueurs de p38 alpha, des bloqueurs de kinase qui sont destinés au traitement de l'inflammation.
Une vingtaine d'études cliniques ont été menées ici et l'efficacité est soit transitoire, soit inexistante, et la toxicité, que l'on espérait faible, est importante, ce qui aurait été acceptable si les composés avaient été efficaces. Voici donc l'exemple d'un réseau de signalisation de la kinase pour lequel les gens ont logiquement dit : "Ecoutez, allons vraiment en aval, ok, et si nous allons en aval et que nous avons un composé très sélectif qui minimise la probabilité d'effets hors cible, nous maximisons les chances que le composé n'ait pas de toxicité et il n'a tout simplement pas fonctionné, et l'explication actuelle qui circule est la suivante : Eh bien le réseau de signalisation, parce que le blocage était si loin en aval, peut contourner le blocage et peut-être que ce que vous devez faire pour avoir une efficacité sur les points finaux de l'inflammation est de bloquer plus haut dans la cascade de signalisation de la kinase. Ok, donc encore une fois les gens y sont allés de bonne foi mais avec un manque de connaissances en biologie, maintenant il est si facile de dire, "Ouais, c'est ce qui aurait dû être fait, mais il y a eu presque 20 essais cliniques.
Donc la biologie de réseau est vraiment à ses débuts. Etant donné cet horrible taux d'échec d'efficacité, comment contourner cela ? Eh bien, étant donné les balbutiements de la biologie de réseau, il faut adopter une position de bon sens. C'est-à-dire que vous avez plus de chances d'obtenir une cible validée pour obtenir une efficacité clinique dans un scénario de biologie riche, et je pense que c'est un grand facteur dans cette montée des collaborations universitaires parce que où se trouve la majorité des universitaires, les biologistes de base soutenus par les subventions RO1 du NIH ? Ils sont dans les universités. Donc, si vous voulez entrer dans un scénario de biologie riche, vous devez vraiment avoir des collaborations avec des universitaires.
Cette diapositive ou la suivante illustre cette sorte de manque de connaissances biologiques et ce qui frustre énormément les chercheurs en biologie fondamentale et les chimistes supplémentaires comme moi. Vous avez donc ici une cascade de signalisation et peut-être deux ligands, D1 et D2, et les choses semblent pouvoir être développées comme des antagonistes et les choses semblent très simples et c'est à cela que ressemble le projet quand vous commencez et c'est à cela qu'il ressemble 10-15 ans plus tard, juste incroyablement plus complexe, beaucoup plus de cycles de signalisation, toute une variété de racines de dérivation auxquelles vous n'avez même pas pensé et des interactions qui entravent l'efficacité clinique et rendent si difficile de prédire, sur la base de la biologie de base, si vous aurez réellement - - un composé efficace en clinique.
Quels sont donc les avantages réels du repositionnement des médicaments ? Eh bien, si vous développez un médicament connu pour une nouvelle utilisation, l'une des choses les plus évidentes est que vous éviterez le taux d'échec préclinique d'environ 80%. Je veux dire que nous avons déjà parlé dans quelques diapositives du fait que non seulement 8% des médicaments échouent en clinique, mais qu'en est-il de la phase préclinique, avant que les composés n'entrent en clinique ? En général, le taux d'échec préclinique est d'environ 75-80%. Donc si vous avez commencé quelque chose qui a déjà survécu à la phase préclinique et qui est entré en phase 2, vous avez largement contourné ce taux d'échec de 80 %. Et parce que c'est un composé qui a été retiré, vous allez contourner une grande partie - pas tout, mais une grande partie du taux d'échec de la toxicité clinique, mais allez-vous contourner une partie du taux d'échec de l'efficacité ? Eh bien, je veux dire que c'est vraiment - - c'est discutable. Je pense qu'à bien des égards, vous ne le ferez pas, sauf que le mécanisme, l'approche, semble échouer de plus en plus au fur et à mesure que l'on avance dans le temps. C'est à dire : Nous avons cette sorte d'hypothèse du fruit mûr. Donc, dans la mesure où vous avez des fruits à portée de main dans les maladies orphelines ou les maladies négligées, peut-être que ce ne sera pas si mal. Mais si les cibles ressemblent davantage à celles des dix dernières années, je pense qu'en matière de réadaptation des médicaments, vous aurez le même - - si vous partez d'un point de vue de biologie fondamentale, vous aurez le même taux d'échec que celui que nous avons aujourd'hui en clinique.
Un autre avantage de la réadaptation des médicaments est qu'un médicament qui agit signifie une voie de signalisation perturbable. Donc, si vous commencez avec un médicament qui a eu un effet dans les essais cliniques, cela signifie qu'il a perturbé chez l'homme une voie de signalisation de sorte que vous avez obtenu un effet observable, ce qui signifie que quelque chose d'autre peut également être observable. Et ce qu'il faut faire en termes de réadaptation, c'est éviter les extrêmes de la signalisation. Les nœuds isolés, vous ne voulez certainement pas les faire et les nœuds très denses, vous voulez aussi potentiellement rester loin de ces types de voies pour la plupart des indications, d'accord. Donc, cette littérature de Schreiber que les produits naturels, par exemple, ont tendance à obtenir l'attaque des nœuds denses et des voies de signalisation, donc c'est - - pourrait être tout à fait correct pour une sorte d'application de cytotoxicité, quelque chose peut-être dans le cancer peut ne pas être si utile dans le traitement d'une maladie chronique, non menaçant la vie.
Comme l'a indiqué Barry dans son exposé, nous sommes à une époque où, dans le domaine de la reconversion des médicaments, les portails et les collaborations se multiplient. Nous avons donc des portails pour accéder aux données sur les composés des sociétés pharmaceutiques, comme le portail CTSA, qui est un mécanisme potentiel de partage des composés publiés dans le cadre de collaborations industrielles avec de grandes sociétés pharmaceutiques comme Pfizer, GSK et Novartis. Nous avons des portails pour les structures et les données de la littérature. Par exemple, les bases de données EMBL de Cambridge, au Royaume-Uni, et plus récemment du NIH, le NCGC, National Chemical Genomics Center, NPC Browser, qui est une compilation d'une variété de classes de médicaments, y compris des médicaments approuvés, ces données chimiques du domaine public, c'est donc un bon début. Elle présente le problème de toutes les bases de données chimiques publiques, à savoir le problème de la conservation, et il y a toujours des erreurs de structure dans les données publiques. Enfin, il y a les collaborations entre le monde universitaire, l'industrie pharmaceutique et le gouvernement. Barry a parlé de CDD, et nous avons le nouveau NCATS, le NIH Translational Center qui est en fait également très impliqué dans la réadaptation des médicaments et les médicaments pour les maladies négligées.
Je voudrais maintenant parler brièvement des avantages du criblage phénotypique. Il s'agit en fait d'un très beau graphique tiré de la revue Nature Reviews Drug Discovery de ce mois-ci , un article de Swinney et Anthony qui examine les premiers médicaments de la catégorie et les médicaments suivants, et comment ils ont été découverts. Et vous verrez que pour les premiers médicaments de la catégorie, dans cette colonne de bronzage, le criblage phénotypique fonctionne très bien, il fonctionne mieux et même mieux que le criblage basé sur les cibles, même si c'est à ce moment de la période que le criblage basé sur les cibles a énormément prédominé. Maintenant, une fois que vous avez découvert le premier médicament de sa catégorie, alors, oui, c'est à ce moment-là que vous passez au criblage basé sur la cible, au criblage basé sur le mécanisme. Il faut donc se rappeler qu'à une époque où beaucoup de gens sont encore fascinés par le criblage basé sur la cible et pensent que c'est le seul moyen de découvrir un médicament, l'histoire montre que le criblage phénotypique fonctionne très bien pour découvrir de nouveaux types de composés.
Barry a mentionné la publication - - la publication de Sean Ekins sur la tuberculose et je veux juste mentionner que même dans la tuberculose, il y a des limites. Si vous voulez repositionner un médicament pour le traitement de la tuberculose, par exemple, les bactéries ont évolué pour devenir des médicaments imperméables. Les bactéries à gramme positif sont plus perméables que celles à gramme négatif, alors que les micro-bactéries, vous savez, dans la tuberculose, sont les moins perméables, et tout criblage de cibles bactériennes est un désastre absolu. C'est un exemple d'échec et les deux - - ce sont des travaux publiés à la fois par GSK et par Pfizer.
Maintenant... Et quel est le problème ? Les micro-bactéries ont toutes sortes de pompes d'efflux, donc on peut penser à essayer de bloquer les pompes d'efflux. Et encore une fois, nous savons depuis au moins 20-25 ans de travail que les inhibiteurs de pompe qui ont été essayés dans le domaine du cancer comme un moyen d'améliorer la sensibilité des tumeurs à la chimiothérapie du cancer sont juste un désastre clinique. Deux composés sont entrés en phase III, mais rien n'en est ressorti. On peut donc supposer que ce serait très, très difficile à faire dans le cas de la tuberculose. Il n'y a absolument aucun prédicteur de la pénétration des micro-bactéries. Cela suggère donc un impact limité des approches de données sur la découverte réelle de médicaments contre la tuberculose. Il faut donc connaître la portée et les limites des méthodes prédictives et l'applicabilité relative des domaines. Je pense donc que la réaffectation des médicaments est probablement plus facile en amont, au tout début de la découverte, et que plus on avance dans la phase in vivo, plus on avance dans la phase clinique et plus on essaie de rassembler de l'argent pour faire participer les composés aux essais cliniques, plus cela devient difficile.
Et donc ma dernière diapositive, diapositive récapitulative, donc le repositionnement des médicaments est un domaine en pleine croissance avec beaucoup de potentiel, comme vous l'avez entendu hier et dans les exposés d'aujourd'hui, mais il faut vraiment être réaliste, vous savez réaliste et un peu optimiste. Vous ne voulez pas accepter - - attendre des miracles. Et merci beaucoup.
Ce blog est rédigé par des membres de la communauté CDD Vault . CDD Vault est une plateforme informatique hébergée de découverte de médicaments qui gère en toute sécurité les données biologiques et chimiques privées et externes. Elle offre des fonctionnalités de base, notamment l'enregistrement des produits chimiques, la relation structure-activité, l'inventaire des produits chimiques et les carnets de notes électroniques.l'inventaire chimique et le carnet de laboratoire électronique.
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