David Cavalla - Transcription de l'entretien du groupe de travail sur le repositionnement des médicaments
20 juillet 2011
David Cavalla
Je n'ai donc que quelques diapositives ici, en espérant pouvoir relever quelques points sur la reconversion des médicaments. Le titre met l'accent sur deux points, en regardant évidemment vers l'avenir mais en essayant aussi d'utiliser une vue rétrospective. Ce que j'essaie de transmettre dans ce titre, c'est l'idée de voir un peu plus loin que la science dans l'arène commerciale dans laquelle la science va jouer, et je parlerais également de l'utilisation de l'analyse rétrospective des essais cliniques comme moyen de valider les projets que vous voulez examiner. Voici donc quelques points qui, je l'espère, seront instructifs pour le public.
Numedicus a été fondée il y a trois ans sur la base d'une expérience assez longue dans le domaine de la reconversion des médicaments. Nous avons travaillé dans toutes sortes de domaines thérapeutiques en offrant des conseils aux grandes entreprises pharmaceutiques, aux entreprises de biotechnologie cotées en bourse, ainsi qu'aux petites entreprises de microbiotechnologie. Une grande partie de nos activités sont confidentielles ; cependant, deux projets de reconversion ont été menés à bien au cours de la phase 2, dont l'un a abouti à un résultat assez proche de la phase 2b et l'autre est actuellement en cours et devrait être publié l'année prochaine. Nous avons également acquis une grande expérience en matière de poursuites et d'octroi ou de poursuite de l'octroi de divers brevets de méthodes d'utilisation.
Ce que je veux faire comprendre ici, c'est ce que je considère comme les points de pincement, les étapes limitant le taux ou les étapes déterminant le taux de réussite de la reconversion des médicaments. Je pense en fait que les possibilités de nouvelles utilisations des médicaments existants sont nombreuses ; cependant, ces possibilités sont limitées par le nombre d'infractions - plus évidemment les questions de commercialisation, accessoirement les questions de brevetabilité et de liberté d'exploitation. Et en plus de ces limitations, il y a certaines variables clés qui affecteront la qualité des projets que vous voulez entreprendre. Évidemment, la qualité des nouvelles données reliant le médicament existant et la nouvelle utilisation, la disponibilité des anciennes données sur la toxicologie, etc., qui vous aide à faire avancer rapidement vos projets vers les essais cliniques, et ensuite vous devez réfléchir soigneusement à la voie réglementaire.
Les deux domaines sur lesquels je veux me concentrer dans cet outil sont donc les questions de commercialisation, la qualité des nouvelles données, qui est mise en évidence en italique.
Les aspects de la commercialisation, il y a évidemment une série de choses qui ont un impact évident sur la commercialisation de votre projet. Mais le facteur qui est le plus important et qui affecte presque tous les projets de reconversion de médicaments est le la question de la différenciationIl s'agit essentiellement de savoir si vous êtes en mesure de contrôler l'opportunité d'un médicament existant, par rapport à la concurrence des génériques, et cela affecte tellement de projets différents qu'il ne s'agit pas seulement de la question de base d'une comparaison exacte de votre médicament avec un produit qui est sur le marché sous forme générique, il existe toutes sortes de zones d'ombre qui peuvent réduire considérablement la valeur du projet que vous essayez de développer. C'est ainsi que l'on voit l'arbre central qui fait face à votre chemin vers la lumière du soleil à l'arrière de la forêt et, de chaque côté, vous pouvez voir les questions de sécurité et d'efficacité et de liberté d'action, ainsi que d'autres obstacles que vous devez contourner.
L'un des moyens de contourner l'angle de la différenciation consiste - ou du moins deux - à reformuler ou à modifier légèrement l'ingrédient actif, et il n'est pas nécessaire de faire grand-chose pour le reformuler ou le modifier afin d'obtenir un produit entièrement différencié. Le point important de cette subvention est que le risque associé à vos projets peut être considérablement réduit, et c'est évidemment l'avantage que vous voulez tirer de la réorientation du médicament vers la stratégie tout en ayant accès à une énorme augmentation de valeur par un léger changement de la formulation ou du principe actif.
Et quelques exemples de ce qui est mis en évidence dans le document que nous avons publié il y a quelques années sont par exemple le stent Paclitaxel, qui utilise les aspects anti-inflammatoires des cellules accumulées dans l'indication de la resténose et le combine avec - ce n'est pas tout à fait une reformulation mais c'est une combinaison de dispositifs médicaux et cela a été un produit commercial extrêmement réussi. Un autre exemple, qui se situe dans le domaine respiratoire, est l'utilisation du glycopyrronium pour le traitement de la BPCO. Il s'agit donc d'un ancien composé anticholinergique basé sur les récepteurs muscariniques, qui a été reconverti par Airicus*, puis repris par Sosa* et ensuite concédé sous licence à Aventis, et c'est un exemple de projet qui n'a pas seulement été découvert dans le domaine de la biotechnologie, mais qui a également été réalisé sur la base de brevets de formulation concédés sous licence à une grande entreprise pharmaceutique, à savoir Novartis, et ce projet est maintenant en phase de pré-enregistrement tardif.
Passons maintenant à la vitesse supérieure et parlons de l'aspect rétrospectif de l'analyse des essais cliniques. C'est évidemment un aspect qui a toujours été présent dans un certain nombre de projets de reconversion de médicaments, mais je ne pense pas que quiconque l'ait fait de manière plus proactive et systématique. L'avantage évident des données d'essais cliniques est que vous avez affaire à des humains et que vous n'avez pas à vous soucier de la traduction à partir d'une situation animale, qui pourrait ne pas être aussi valable. Et cela pourrait non seulement donner des informations sur de nouvelles indications, mais aussi sur des sous-groupes de patients, et il convient de souligner dans ce contexte que la plupart des nouvelles thérapies ne fonctionnent que pour un petit nombre, je suis désolé, une minorité de patients. Cette proportion peut être aussi faible que 25 % dans le domaine de l'oncologie, et c'est vraiment remarquable.
L'analyse rétrospective des essais cliniques n'est évidemment pas la même que la prospective. Elle ne génère pas de données réglementaires standard. Vous avez un problème de confusion dans les situations où, par hasard, certaines choses peuvent se révéler statistiquement liées alors qu'elles ne le sont pas vraiment dans la vie réelle et que vous êtes également limité par ce qui a été ou peut être mesuré. J'insiste sur ce point en me référant à certains des exemples que je montre sur les prochaines diapositives, et je reviens également dans ces exemples sur la question de la commercialisation, et j'espère le faire.
J'ai donc ici trois diapositives sur des exemples. Je pense que tout le monde connaît l'aspirine, l'un des médicaments les plus couramment utilisés et l'un des plus connus. En décembre, une analyse rétrospective a révélé que les patients chez qui on avait diagnostiqué un cancer colorectal présentaient un faible risque de ce diagnostic alors qu'ils avaient été traités à l'aspirine. Voici donc un exemple de l'un des médicaments les plus couramment utilisés contre l'une des maladies les plus redoutées. Ensuite, il y a le tamoxifène, un motivateur des récepteurs d'œstrogènes utilisé pour le traitement du cancer du sein. En fait, d'après une méta-analyse d'essais rétrospectifs, une méta-analyse assez importante portant sur des dizaines de milliers de patients peut entraîner une réduction de 30 à 40 % du risque de décès par infarctus du myocarde, et cette information a maintenant été - - utilisée par une société de biotechnologie appelée Protexa pour étayer un programme de développement pour le traitement du syndrome coronarien aigu ou de l'angine instable. Le blocage de l'angiotensine II est - et il y a en fait pas mal de données sur - - cette voie étant efficace dans les affections fibrotiques. Une étude relativement récente a été publiée il y a quelques années sur la réduction de l'incidence de la fibrose hépatique chez les patients atteints d'hépatite C. Il s'agit donc de patients hypertendus traités avec des antagonistes de l'angiotensine et qui présentent un faible risque de développer une maladie fibrotique. Enfin, il a été démontré que les statines réduisent d'environ 30% le risque d'hospitalisation pour cause d'épilepsie. Tous ces exemples recouvrent maintenant toute une série d'indications thérapeutiques, du cardiovasculaire au SNC, en passant par le cancer puis la fibrose.
Les deux prochaines diapositives se concentreront un peu sur quelques exemples d'essais cliniques portant sur des maladies spécifiques. La première parle du cancer, et la raison pour laquelle il existe un tas d'analyses rétrospectives d'essais cliniques portant sur le cancer est évidemment que l'apparition d'un cancer chez un patient traité avec un médicament est normalement un incident signalé aux autorités, c'est donc quelque chose que nous avons repris dans la base de données de recherche en médecine générale, par exemple, qui est l'une des plus grandes bases de données épidémiologiques au monde et qui a été fondée aux États-Unis.K. Soit dit en passant, cette analyse a servi de base au troisième exemple de cet écran, l'association entre les antidépresseurs tricycliques et les incidents de cancer colorectal et de gliome. Cette étude a d'ailleurs montré un effet lié à la dose de ces antidépresseurs spécifiquement dans ces maladies - gliome et cancer colorectal - et non de manière statistiquement significative dans d'autres cancers. Le raloxifène, le premier exemple sur cette diapositive, était en fait prévu à l'origine comme un candidat au développement pour le traitement du cancer résistant au tamoxifène. Il a échoué dans cette indication et a été réorienté vers le traitement de l'ostéoporose. Ce n'est que de nombreuses années après sa commercialisation dans cette indication que les gens ont recommencé à s'intéresser au cancer du sein et il a maintenant été démontré épidémiologiquement qu'il était efficace dans ce cas et il a été approuvé dans cette demande. La metformineest un autre exemple intéressant connu comme sensibilisateur à l'insuline et traitement de première ligne du diabète. Elle présente également un grand intérêt pour le traitement du cancer du sein.
Et la dernière diapositive, je vais me concentrer sur un cheminement spécifique. Il s'agit du blocage des bêta. Il est donc intéressant de noter que les bêta-bloquants ont d'abord été approuvés pour le traitement de la tachycardie super ventriculaire. Ils ont ensuite été utilisés pour l'hypertension et, plus tard dans leur vie, les bêta-bloquants ont été utilisés pour toutes sortes d'autres indications. Une vaste méta-analyse a donc montré que le Propranolol est associé à une réduction de 30 à 40 % des fractures, et elle a été reprise par une société de la côte ouest. Son nom m'échappe momentanément. Ils ont essayé de réunir tous les fonds nécessaires au développement du Propranolol pour le traitement de l'ostéoporose, mais ils ont vraiment été confrontés à une proposition de commercialisation difficile parce que les bêta-bloquants sont si bien connus qu'il y en a environ 40 qu'il est difficile - - qu'ils ont eu du mal à convaincre les investisseurs qu'ils ne seraient pas confrontés à un obstacle de la part des composés génériques de cette classe, de sorte qu'ils n'ont pas pu réunir de fonds. L'exemple du milieu concerne le traitement du mélanome. C'est quelque chose qui est apparu ces deux dernières années, je pense. Et les derniers exemples sur cette diapositive montrent comment différentes entreprises ont abordé le problème de la commercialisation pour essayer de développer des composés bêta-bloquants pour le traitement de la cachexie. Cette association de bêta-blocage et de cachexie est donc issue d'une rétro-analyse de divers essais d'insuffisance cardiaque dans laquelle la cachexie accompagne l'insuffisance cardiaque congestive. La première façon de l'éviter ou de tenter de l'éviter a été de combiner le bêta-bloquant avec un AINS, et vous en avez entendu parler, je crois, hier, par Vicus qui développe la combinaison de l'Etodolac, et bien que l'AINS induise ou non un bénéfice significatif en plus du Propranolol, je ne suis pas sûr que cela ait été démontré pour l'instant. L'autre façon dont le problème des médicaments non autorisés a été abordé est l'identification d'un bêta-bloquant particulier avec une pharmacologie complexe qui est appelée agent de transformation catabolique/anabolique, donc c'est une sorte de bêta-blocage plus autre chose. La nature exacte du composé n'a pas été révélée publiquement, mais c'est un projet qui est actuellement en phase deux.
En conclusion, je pense donc que les possibilités de reconversion des médicaments sont assez faciles à identifier mais souvent entravées par des problèmes de commercialisation. Deuxièmement, on peut s'attaquer au problème de la différenciation de manière assez efficace en n'apportant que de petites modifications au principe actif ou à la formulation, et troisièmement, les essais cliniques rétrospectifs et les preuves épidémiologiques sont une source d'opportunités extrêmement précieuse mais encore relativement inexploitée.
Je vous remercie donc beaucoup.
Barry Bunin
Merci, David. Donc, compte tenu de votre expérience unique, vous êtes un biologiste qui a participé à la gestion de grandes entreprises pharmaceutiques et qui a travaillé avec de petites entreprises, dans les domaines que vous avez mentionnés, la différenciation et le défi de la commercialisation, comment voyez-vous cette évolution - indépendamment des petites entreprises, des grandes entreprises, des fondations, des agences gouvernementales, comment tous ces groupes vont-ils s'aligner et où voyez-vous cela ?
David Cavalla
Je vois qu'il y a une énorme opportunité pour les organismes financés par les pouvoirs publics - qui ne sont pas tellement exposés aux pressions de la commercialisation - de développer des projets, mais pas seulement les organismes gouvernementaux, mais aussi les organisations caritatives, etc. qui sont intéressés par le développement de produits spécifiques à la maladie qui les intéresse. Il y a une grande opportunité pour ces types d'organisations de s'occuper de certains de ces projets de reconversion de médicaments sans certaines des pressions de commercialisation qui affectent les grandes entreprises pharmaceutiques, et je pense que les grandes entreprises pharmaceutiques, pour des raisons très justifiées, doivent se concentrer sur le point final de la commercialisation beaucoup plus clairement que ces organismes plus orientés vers le public. Ainsi, à mesure qu'ils deviennent plus importants, et je pense qu'ils deviennent plus importants en termes de génération de nouveaux produits, la possibilité pour les projets de reconversion des médicaments d'obtenir du temps d'antenne et de devenir des produits est accrue à mon avis.
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