Dr. Joel Freundlich, UMDNJ

CDD Coup de projecteur

"Lorsque vous constatez cette activité dans un modèle de souris avec le composé que vous avez conçu et fabriqué et qui a franchi ces premières étapes, c'est vraiment, vraiment excitant... Nous utilisons CDD Vault tout le temps pour des programmes où nous faisons évoluer les relations structure-activité, en comprenant comment une petite molécule module la cible. Nous sommes en mesure de suivre ces changements de manière graphique et numérique, en voyant comment la structure influence l'inhibition d'une cible. Cela est extrêmement précieux pour nous, tout comme la possibilité de partager les informations avec de nombreux collaborateurs différents, dont je suis très fier. Il est extrêmement important d'échanger des données de manière transparente. Et il y a l'immense quantité de données publiques qui ont été archivées sur CDD Vault ."

Joel Freundlich a passé 8 ans dans l'industrie pharmaceutique après avoir obtenu son Ph.D. en chimie organique au MIT, avant de se lancer dans le monde universitaire. Il est actuellement professeur associé (pharmacologie, physiologie et neurosciences - NJMS) à l'université Rutgers, où il dirige le laboratoire Freundlich.

Interviewé par Barry Bunin, PhD, PDG, Collaborative Drug Discovery, Inc.

Écouter l'intégralité de l'audio

---

Transcription de l'interview éditée

Barry Bunin
Je pensais commencer par vous demander de vous présenter et de parler de vos recherches passées et futures.

Joel Freundlich
Je suis Joel Freundlich, professeur adjoint à l'UMDNJ - New Jersey Medical School, au département de pharmacologie et de physiologie, au département de médecine et au Center for Emerging and Reemerging Pathogens.

J'ai passé 10 ans dans l'industrie pharmaceutique biotechnologique. Après mon PhD au MIT, j'ai été endoctriné dans le monde de la chimie médicinale d'un point de vue industriel. Après environ huit ans, j'ai été introduit dans le domaine de la malaria et j'ai retrouvé le chemin de l'université à Texas A&M, au département de biochimie et de biophysique, en tant que chercheur principal. Je me suis vraiment impliqué dans l'utilisation d'outils chimiques pour étudier la biologie essentielle du parasite de la malaria - Plasmodium falciparum- et de l'agent pathogène de l'infection tuberculeuse - Mycobacterium tuberculosis. C'était vraiment le début de mon travail universitaire, dans la mesure où j'essayais de tirer parti des méthodes chimiques pour comprendre comment valider les cibles pharmacologiques au sein de ces agents pathogènes pour une intervention thérapeutique, et aussi simplement pour accroître notre compréhension de base de la biologie de ces agents pathogènes.

Barry Bunin
Et quels sont les objectifs finaux de vos recherches actuelles, ainsi que certains des moyens pour les atteindre à court et à long terme ?

Joel Freundlich
Nous cherchons à étudier comment l'agent pathogène s'adapte à la vie au sein de l'hôte, puis, à son tour, à voir comment l'hôte s'adapte à l'infection. Les objectifs finaux sont vraiment de comprendre ces adaptations au niveau de la cible, et de valider pharmacologiquement cette cible.

Par exemple, on pourrait essayer de déterminer si une cible est essentielle à l'infection, notamment au niveau d'un modèle d'infection in-vivo, par exemple un modèle de souris. Il est très important de valider ces cibles, puis de fournir des molécules qui seront des pistes de médicaments dans la définition pharmaceutique. Cela ouvre vraiment la voie à une collaboration avec une société pharmaceutique, qui consacrera une part importante de ses efforts en chimie médicinale à l'optimisation des molécules que nous avons créées, et qui essaiera d'aller de l'avant dans un véritable effort de découverte de médicaments à l'échelle industrielle.

Barry Bunin
Alors pourquoi et comment utiliser CDD?

Joel Freundlich
Notre relation avec CDD remonte à au moins cinq ans, je dirais. Lorsque vous m'avez envoyé un premier courriel, Barry, il y a de nombreuses années, pour me demander de jeter un coup d'œil au logiciel, j'en ai été ravi. Il s'agit d'un excellent moyen de suivre les données relatives à l'activité des structures de manière très simple. Nous utilisons CDD en permanence pour des programmes dans lesquels nous faisons évoluer les relations structure-activité, pour comprendre comment une petite molécule module la cible. Nous sommes en mesure de suivre ces changements de manière graphique et numérique et de voir comment la structure influence l'inhibition d'une cible. Cela est extrêmement précieux pour nous, tout comme la possibilité de partager les informations avec de nombreux collaborateurs différents, dont je suis très fier. Il est extrêmement important d'échanger des données de manière transparente. Et il y a l'immense quantité de données publiques qui ont été archivées sur CDD. Il est très précieux de disposer d'ensembles de données comme les IRS qui permettent de cribler la tuberculose dans une cellule entière, de pouvoir simplement consulter ces structures pour interroger une sous-structure et voir combien d'occurrences vous obtenez, voir à quoi ressemblent ces molécules. Je sais que le site CDD est un grand partisan du partage des données, et c'est très précieux pour la communauté. Il sera essentiel pour le secteur des maladies négligées de partager les données aussi efficacement que possible si nous voulons tirer parti de ce que tout le monde a fait pour progresser vers la guérison de ces maladies.

Barry Bunin
Vous avez parlé de collaboration. Comment travaillez-vous en collaboration à la fois en interne, au sein des groupes dont vous avez fait partie, et en externe, avec d'autres groupes ? Parlez-nous de certaines de vos collaborations, de ce qui a fonctionné et de ce qui pourrait fonctionner mieux à l'avenir.

Joel Freundlich
Je pense absolument qu'il est très important d'avoir une collaboration entre égaux où chacun est conscient de la contribution précieuse de chaque membre de l'équipe. Je dois vraiment féliciter tous ceux qui travaillent dans les domaines de la tuberculose et du paludisme, car je pense qu'ils ont vraiment appris l'importance de la collaboration et la façon dont le produit final dépend des contributions de chaque membre de l'équipe. On ne peut pas tout faire tout seul avec ces problèmes médicaux d'une importance considérable, et la collaboration permet de faire avancer les choses beaucoup plus rapidement.

Barry Bunin
Vous avez travaillé et publié dans de nombreux domaines, et vous y avez fait allusion un peu plus tôt, mais je voulais juste approfondir un peu plus la manière dont CDD pourrait être utile ou est utile pour la recherche sur la tuberculose, mais aussi pour un autre domaine tel que le repurposing/repositionnement des médicaments, juste pour contraster les deux domaines différents dans lesquels vous êtes expert.

Joel Freundlich
CDD fournit une ressource extrêmement précieuse de relations structure-activité que d'autres personnes ont contribué à établir : est-ce que quelqu'un a fabriqué cette molécule et l'a testée contre la tuberculose, c'est tellement important à savoir. Vous pouvez faire des recherches dans la littérature et les autres outils dont nous disposons aujourd'hui sont plus puissants qu'il y a dix ou vingt ans, mais CDD a été très complet dans le domaine de la tuberculose en termes d'archivage des données, et il est donc très précieux.

En ce qui concerne la réaffectation, sur laquelle Sean Ekins et moi-même avons déjà publié, et Sean et vous avez certainement beaucoup publié dans ce domaine. CDD a archivé une grande partie de ces données et il suffit de dessiner la structure et d'appuyer sur un bouton pour les avoir à portée de main. À ce stade, nous ne voulons pas réinventer la roue. Je pense que nous nous rendons compte que les petites molécules sont des outils. Elles ont une valeur en soi, mais je pense qu'elles ont surtout de la valeur en tant que sondes chimiques et, je l'espère, en tant que germes d'éventuelles thérapies. Il est donc très important d'avoir accès à des médicaments connus, à des médicaments approuvés, ainsi qu'aux données des essais pour voir si les gens les ont testés contre la maladie en question, et voir à quoi ressemblent les données réelles. C'est vraiment important à la fois pour voir s'il y a vraiment une bonne activité, donc même un médicament approuvé pourrait d'une manière ou d'une autre être réaffecté immédiatement comme antipaludéen, ce serait formidable. Sinon, ils ont toujours une valeur en tant que sondes chimiques. Cela s'éloigne de la définition de Collins et Workman, je crois, qui définissent une sonde chimique comme quelque chose de très, très spécifique en termes d'activité biologique. Je suggérerais d'élargir éventuellement cette définition, tant que l'activité n'est pas rampante et ne touche pas de nombreuses cibles, mais je pense que la reconversion peut aussi permettre d'accéder à des sondes chimiques très précieuses.

Barry Bunin
Pouvez-vous parler de la recherche de quelqu'un d'autre qui vous a semblé intéressante ou remarquable et qui mérite d'être partagée ?

Joel Freundlich
Un article qui me vient à l'esprit récemment est celui d'Eric Rubin, Chris Sassetti, Kyu Rhee et Dirk Schnappinger et d'autres (Wei JR, Krishnamoorthy V, Murphy K, Kim JH, Schnappinger D, Alber T, Sassetti CM, Rhee KY, Rubin EJ. La déplétion des cibles des antibiotiques a des effets très variables sur la croissance. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Mar 8;108(10):4176-81.) Il s'agit d'un excellent article, car il aborde la question très intéressante de la vulnérabilité des cibles. Il examine dans quelle mesure il est nécessaire d'abaisser le niveau de la protéine pour constater un défaut de croissance dans un test sur cellules entières. Il s'appuie sur les travaux du laboratoire d'Eric Rubin et de Chris Sassetti (PMID : 11606763, PMID : 12657046, PMID : 14569030) et sur ceux de Bill Bishai et Gyanu Lamichhane (PMID : 12775759, PMID : 15784600), qui examinent les données de la mutagenèse du site du transposon pour déterminer quels gènes de la tuberculose sont essentiels dans un ensemble donné de conditions de croissance in vitro ou in vivo. Les travaux d'Eric Rubin et d'autres chercheurs sont fascinants et donnent à réfléchir sur les cibles qui semblent les plus vulnérables, ce qui nous permet de hiérarchiser nos efforts dans le domaine de la découverte de médicaments contre la tuberculose. Et je pense que c'est une question fondamentalement intéressante en termes de facteurs ayant contribué à cette vulnérabilité, donc j'applaudis cette publication.

Barry Bunin
Pouvez-vous nous parler d'un résultat ou d'une expérience intéressante que vous avez eue au cours de vos dix années dans le secteur et qui vous a éclairé.

Joel Freundlich
Je pense que l'industrie est très douée pour prendre des décisions difficiles et tracer un chemin critique qui soit aussi efficace que possible en termes de temps et de coûts. Ils posent des questions sur les jalons critiques, sur les activités essentielles à la mise en place d'une nouvelle thérapie, ce qui est très important, et c'est quelque chose que les universitaires ont tendance à oublier, en s'accrochant trop longtemps à leurs projets favoris. On pourrait aussi dire, à l'inverse, que s'accrocher aux choses un peu plus longtemps est parfois payant, mais l'industrie doit prendre des décisions de type "go-no-go" afin d'être aussi efficace que possible en termes de temps et de coûts.

Barry Bunin
Vous avez fait allusion au revers de la médaille, quelle a été une expérience personnelle intéressante ou un moment "ah-ha" dans votre carrière universitaire où un résultat était particulièrement intéressant ou excitant pour vous ?

Joel Freundlich
J'essaierai de ne pas trop en dire sur les publications, mais je pense que lorsqu'on constate l'activité in-vivo d'un composé dans un modèle animal, c'est vraiment très excitant. Dans le domaine de la tuberculose, on peut toujours avancer de très bons arguments pour montrer à quel point le modèle d'infection de la souris reflète l'infection humaine réelle par Mycobacterium tuberculosis. En même temps, il y a une très bonne corrélation entre les composés qui montrent une efficacité dans les modèles de souris et chez l'homme. Je pense qu'il s'agit d'une première étape vers un effet réel sur le terrain et une activité in vivo. Lorsque vous constatez cette activité dans un modèle de souris avec le composé que vous avez conçu et fabriqué et qui a franchi ces premières étapes, c'est vraiment, vraiment excitant.

Barry Bunin
C'est donc une bonne note pour terminer. Merci pour votre temps, Joel, et bonne chance à CDD Spotlight.

---

Ce blog est rédigé par des membres de la communauté CDD Vault . CDD Vault est une plateforme informatique hébergée de découverte de médicaments qui gère en toute sécurité les données biologiques et chimiques privées et externes. Elle offre des fonctionnalités de base, notamment l'enregistrement des produits chimiques, la relation structure-activité, l'inventaire des produits chimiques et les carnets de notes électroniques.l'inventaire chimique et le carnet de laboratoire électronique.

CDD Vault : L'informatique appliquée à la découverte de médicaments que toute votre équipe de projet adoptera !