Dr. Michael Pollastri, Université Northeastern

15 février 2012

Mike Pollastri, PhD, est professeur associé au département de chimie et de biologie chimique de Northeastern. Auparavant, il était chimiste médicinal chez Pfizer.

"...pouvoir disposer d'un guichet unique permettant aux membres de mon groupe de rechercher leurs données dans le cadre de plusieurs projets, mais aussi à mes collaborateurs d'accéder facilement aux données pertinentes pour leurs projets sans que la recherche ne soit vraiment ardue. Je veux dire qu'au fond, c'est presque comme si le concept du projet avait été conçu pour des projets - pour des laboratoires comme le mien".

Interviewé par Barry Bunin, PhD, PDG, Collaborative Drug Discovery, Inc.

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Transcription de l'interview éditée

Barry Bunin
Nous mettons en lumière le CDS pour donner plus de couleur aux recherches effectuées par divers collaborateurs intéressants. J'ai également pensé que vous seriez intéressant parce que vous avez travaillé dans l'industrie ainsi que dans le milieu universitaire. Commencez donc par me parler de vos recherches actuelles et passées.

Michael Pollastri
Bien sûr. J'ai travaillé chez Pfizer pendant environ neuf ans dans le domaine de la chimie médicinale, du hit-to-lead et de l'optimisation des leads, et je suis parti en 2007 pour commencer ma carrière universitaire. Lorsque j'étais chez Pfizer, j'ai travaillé dans des domaines tels que la chimie médicinale des kinases, la chimie médicinale des récepteurs couplés aux protéines G et les phosphodiestérases, ainsi que certains projets de technologie chimique. Et puis, lorsque j'ai quitté l'entreprise, j'ai voulu appliquer ces approches de chimie médicinale industrielle à des maladies pour lesquelles elles ne sont pas fréquemment appliquées dans l'industrie, et je travaille donc sur des maladies négligées. Je travaille en chimie médicinale sur des cibles qui sont importantes pour des maladies comme la maladie du sommeil africaine, la maladie de Chagas et la leishmaniose. Il s'agit essentiellement de maladies infectieuses causées par des parasites, qui touchent les régions les plus pauvres du monde. En tant que telles, il n'y a pas d'argent à gagner en vendant des médicaments aux personnes atteintes de ces maladies. J'ai donc pensé qu'un environnement à but non lucratif, comme le milieu universitaire, serait un bon endroit pour faire ce genre de travail, sans pression pour récupérer nos coûts et faire des bénéfices. Notre recherche est donc axée sur ce que nous appelons la réaffectation des cibles. Nous prenons des enzymes qui existent chez les parasites et nous les associons à des cibles qui ont été recherchées chez l'homme pour d'autres indications. Ainsi, par exemple, nous sommes financés par le NIH pour un projet dans le cadre duquel nous recherchons des inhibiteurs des enzymes phosphodiestérases chez des parasites tels que Trypanosoma brucei, qui provoque la maladie du sommeil, et ces enzymes sont très similaires aux enzymes phosphodiestérases humaines rendues populaires par des médicaments comme le Viagra et le Levitra, qui sont des inhibiteurs de la PDE5 humaine. Ce que nous faisons, c'est que nous utilisons les connaissances historiques de la chimie médicinale, que nous les réadaptions et que nous les orientons vers la recherche de nouveaux médicaments qui inhiberont les enzymes parasitaires qui ont été liées ou démontrées comme étant essentielles aux parasites. Donc, si vous bloquez ces enzymes, vous les tuez. Voilà donc l'idée : il s'agit essentiellement de prendre toutes ces connaissances historiques en chimie médicinale et de les réorienter vers des projets d'optimisation contre les parasites.

Barry Bunin
Quel est l'objectif final de vos recherches, qu'il s'agisse des objectifs modestes à court terme ou des objectifs audacieux à long terme, et comment comptez-vous y parvenir le plus rapidement possible ?

Michael Pollastri
Notre objectif à long terme est de développer un médicament contre la maladie du sommeil, la maladie de Chagas ou la leishmaniose. Bien sûr, je ne suis pas naïf au point de penser que cela va être facile. En fait, j'ai connu beaucoup de personnes chez Pfizer qui ont travaillé toute leur carrière sans parvenir à mettre quoi que ce soit en clinique. C'est un processus difficile, mais c'est néanmoins, bien sûr, notre objectif. À tout le moins, l'objectif à court terme est de produire des composés puissants qui sont sélectifs pour les cibles parasitaires par rapport aux cibles humaines, de sorte que les organisations de développement, telles que Drugs for Neglected Disease Initiative, puissent être intéressées à les prendre en charge en tant que projets d'optimisation à un stade avancé ou en tant que projets de développement à un stade précoce, car des organisations comme DNDi ont les moyens et le mandat de prendre des composés ou des médicaments de base - des médicaments potentiels du côté de la découverte et de combler le fossé pour éventuellement développer de nouvelles thérapies. Notre objectif est donc de développer une matière chimique qui puisse être transportée - une matière chimique qui soit attrayante pour d'autres afin qu'ils la transportent vers le développement. Notre objectif n'est pas de passer nous-mêmes par le processus de développement complet. Notre but est de faire le côté découverte et ensuite de nous associer avec des gens pour amener les choses, espérons-le, à la clinique.

Barry Bunin
Super. Alors comment utilisez-vous CDD et pourquoi ?

Michael Pollastri
Oui. Donc je suis un chimiste de synthèse, et je ne suis pas un biologiste. Et toutes les collaborations que j'ai, tous ces projets portent sur divers aspects de la parasitologie, et je ne connais rien à la parasitologie. Je m'associe à des parasitologues dans le monde entier, en Europe, aux États-Unis et, je l'espère, à l'étranger, en Chine et en Inde, pour essayer d'aller là où se trouve l'expertise. C'est ce que nous appelons notre modèle de découverte de médicaments distribués, qui consiste à collaborer avec des experts et à utiliser divers domaines de la parasitologie ou, je ne sais pas, de la chimie computationnelle ou de tout autre domaine dans lequel nous avons des lacunes. En ce qui me concerne, il y a deux options pour partager les données. L'une consiste à envoyer des feuilles de calcul par courrier électronique, ce qui n'est manifestement pas tenable, et l'autre est CDD. Et c'est donc pour cela que nous l'utilisons. Nous l'utilisons pour enregistrer les composés que nous fabriquons dans notre laboratoire, puis pour associer les données de nos collaborateurs à ces composés (dans notre espace privé CDD Vault ). Notre objectif final est de mettre ces structures et ces données à la disposition du public sur CDD chaque fois que nous publions un article sur des composés contenant des données contre ces maladies parasitaires. Et comme CDD a fait ses preuves dans ce genre de pratique (traitement de données privées, collaboratives et publiques), comme avec les ensembles sur la tuberculose et le paludisme de Novartis et de Glaxo et d'autres, il semble que la communauté des maladies négligées se tourne vers CDD pour cela, et nous avons donc pensé qu'il était très logique que nous y mettions nos données. Notre objectif final est également de partager les données autant que possible.

Barry Bunin
L'une des choses auxquelles nous pensons à CDD est de savoir comment rendre ce que nous faisons applicable aussi bien aux maladies négligées qu'à la R&D commerciale. Parlez-nous donc des deux, que ce soit pour CDD ou pour d'autres technologies ou même simplement pour le processus, quels aspects sont les mêmes pour les maladies négligées et pour le secteur commercial, et qu'est-ce qui, le cas échéant, est différent en termes de science et comment vous travailleriez avec eux.

Michael Pollastri
Nous essayons de faire en sorte qu'il n'y ait pas de différence. Je suis d'avis que les cibles de ces parasites ne sont pas plus difficiles à atteindre que celles des humains, et donc, même si les problèmes sont légèrement différents en ce qui concerne la façon d'amener les médicaments là où ils doivent aller, c'est-à-dire dans l'hôte, à travers les membranes cellulaires du parasite ou dans les différents tissus de l'hôte où vit le parasite. En ce qui me concerne, il n'y a pas beaucoup de différence dans la façon dont nous optimisons ces éléments du point de vue de la chimie médicinale, de sorte que le type de données que nous recueillons régulièrement, comme dans un projet chez Pfizer, est le type de données que nous recueillons ici. Je ne vois donc pas une grande différence entre les deux. En fait, nous essayons de nous assurer que nous n'essayons pas de dépouiller le processus de découverte de médicaments. Nous essayons d'obtenir toutes les données dont nous avons besoin pour prendre de bonnes décisions en matière de chimie médicale, et je ne vois donc pas de différence entre ce dont nous aurions besoin pour une indication industrielle, à but lucratif, et ce dont nous avons besoin ici, si ce n'est le partage (sélectif) des données. Le partage des données est un aspect essentiel, parce qu'il doit y avoir beaucoup de groupes qui travaillent partout, pas seulement les nôtres, pour essayer de trouver des médicaments contre ces insectes. Et plus nous pouvons partager les données, mieux c'est, plus nous avons de chances de réussir.

Barry Bunin
Parlez-nous d'un moment de votre carrière scientifique qui vous a intrigué et qui a peut-être intéressé d'autres personnes, mais qui vous a au moins marqué ou intéressé.

Michael Pollastri
Ce qui m'a marqué, c'est le moment où j'ai décidé de quitter Pfizer. Je commençais à penser à d'autres types de projets et j'étais stupéfait de voir à quel point le domaine de la découverte de médicaments pour les maladies négligées ou parasitaires était ouvert, car je rencontrais des cibles potentielles et des projets potentiels qui semblaient vraiment évidents à aborder. Et parce que personne ne s'y intéressait vraiment, le champ était grand ouvert, et il n'y a pas beaucoup de gens qui se concentrent sur ce domaine, et pour moi, ce que cela signifiait pour moi, ce n'était pas tant un moment de "aha" scientifique, mais plutôt un moment de concentration personnelle, c'est-à-dire que je considère en quelque sorte ce que nous faisons comme, je ne sais pas, une sorte de directive morale. J'ai l'impression que nous travaillons sur les maladies qui touchent les plus pauvres du monde et pour lesquelles personne ne se bat, et nous avons toutes ces cibles qui semblent être des approches de découverte de médicaments vraiment évidentes sur lesquelles personne, ou très peu de personnes, ne travaille. Il me semble donc qu'il s'agit d'une sorte d'impératif moral, et c'est ce qui m'a vraiment attiré et passionné, car comme je l'ai dit, il s'agit essentiellement de prendre les outils que nous savons déjà utiliser et de les réorienter dans une direction où ils ne sont pas - n'ont pas été orientés auparavant. C'était un moment très excitant. Je me souviens de ce moment, assis à la table de ma salle à manger, réalisant que je ne peux pas croire que personne ne l'ait fait. C'est tellement clair.

Barry Bunin
Je veux dire que c'est l'émotion qui anime les gens dans leurs propres recherches. Et puis, en y réfléchissant... De toute évidence, les gens se concentrent sur leurs propres recherches, comme il se doit, mais en dehors de vos propres recherches, y a-t-il une autre étude ou un autre développement fascinant que vous avez vu et qui pourrait intéresser d'autres membres de la communauté des chercheurs ?

Michael Pollastri
Je viens de lire un article, dans Science ou Nature, sur les avantages et les inconvénients des différentes approches de la découverte de médicaments. Il y a les approches de synthèse orientées vers la diversité et les approches basées sur les fragments. C'était presque comme une discussion de type point/contrepoint. La synthèse orientée vers la diversité correspondait davantage au type historique de découverte de médicaments traditionnelle, à savoir le criblage à haut débit et le suivi, la comparaison et le contraste avec le criblage de fragments, et la question de savoir quelle est la meilleure façon d'aller de l'avant. J'ai l'impression que le paradigme du criblage à haut débit est arrivé et a progressé, et qu'il a certainement beaucoup évolué. Et le paradigme du criblage de fragments arrive maintenant à maturité, et nous pouvons maintenant commencer à comparer les deux technologies pour lancer de nouveaux projets. Et je suis vraiment intéressé de voir où la réflexion dans cette direction va aller. Je pense que cet article va lancer des discussions sur la question de savoir si... Tout le monde a considéré le criblage de fragments comme une sorte de niche, comme s'il s'agissait d'un ensemble de compétences spécialisées et qu'il n'était pas vraiment applicable à tout le monde, mais je ne suis pas sûr que ce soit le cas. C'est ce qui m'a intéressé dans cet article.

Barry Bunin
L'une des choses que nous faisons à CDD est de tester les utilisateurs pour nous assurer que l'investissement et la technologie répondent aux besoins des chercheurs, du moins autant que possible, et nous faisions cela avec vous, je me souviens, récemment autour des nouvelles capacités de collaboration. Nous l'appelons Projets au sein de CDD Vaults, et nous vous avons posé une question : "Comment utiliseriez-vous les projets ?" Et je me souviens de la citation parce que nous l'avons écrite sur notre tableau blanc par la suite, qui était, "Comment n'utiliserais-je pas Projets". Parlez-nous un peu de la façon dont vous envisagez l'utilisation des nouvelles capacités de collaboration pour vos collaborations dans le monde entier au fil du temps.

Michael Pollastri
En ce qui me concerne, il est devenu très clair que si le concept original de Vault était vraiment un bon début, j'avais de multiples collaborations contre de multiples parasites avec de multiples collaborateurs. Et je n'étais certainement pas prêt à partager toutes mes données entre tous ces collaborateurs. Par conséquent, il était très difficile de déplacer les données et d'obtenir des informations. Pour enregistrer les composés et télécharger les données, nous devions effectuer des recherches dans plusieurs coffres-forts, et c'était vraiment pénible. Et donc, ce que je voulais dire, c'est qu'en termes d'utilisation, l'idée d'être capable d'avoir un guichet unique pour les gens de mon groupe et de rechercher leurs données à travers plusieurs projets et aussi pour mes collaborateurs d'être en mesure d'accéder facilement aux données qui sont pertinentes pour leurs projets sans que cela soit une recherche vraiment ardue à faire. En fait, c'est presque comme si le concept du projet avait été conçu pour des projets - pour des laboratoires comme le mien, qui est en quelque sorte le centre du modèle en étoile, ce que nous sommes vraiment, n'est-ce pas ? Nous avons un centre de synthèse ou un centre de chimie médicale, et nous nous relions en quelque sorte aux rayons de la roue vers différents parasites et différentes cibles, et c'est exactement ce que cela permet. J'étais vraiment enthousiaste quand c'est sorti.

Barry Bunin
Super. Avant d'utiliser CDD, comment gériez-vous vos données ou vos collaborations, que ce soit en interne ou en externe ?

Michael Pollastri
J'ai honte de dire que c'était par une combinaison de feuilles de calcul et de diapositives PowerPoint. Nous avions des fichiers évolutifs que nous nous envoyions par courriel. J'envoyais donc la dernière version d'un fichier Excel contenant des données de dépistage, et les biologistes ajoutaient les données à ce fichier et le renvoyaient par courriel, et nous en avions tous deux une copie. C'était très lourd, et le pire, c'est qu'il était très difficile de relier les structures à ces données. ChemDraw pour Excel n'est parfois pas le plus fiable et c'est ainsi que nous procédions. Ça me tuait parce que, venant de Pfizer, qui a cette incroyable infrastructure de base de données, c'était difficile de revenir à cette idée de partager des choses dans les deux sens par itérations de fichiers. Ça m'épuisait. J'avais utilisé le système IDBS dans une vie antérieure, et il m'arrivait d'y avoir accès pour consulter des données, mais c'était vraiment très lourd, et je n'avais aucun intérêt à travailler sur quelque chose de gros et lourd, et je ne voulais pas non plus mettre en place une base de données où je devais gérer ma base de données en termes d'infrastructure. Je ne voulais pas avoir un serveur dont je devrais assurer la maintenance, et par conséquent, pratiquement toutes les solutions informatiques que j'ai dans mon laboratoire, mes carnets électroniques, mon système d'inventaire chimique et ma base de données pour les structures et les données chimiques, elles sont toutes basées sur le Cloud. Je suis donc tout à fait favorable à ce modèle de logiciel en tant que service parce que, là encore, cela correspond à ma mentalité qui consiste à laisser les experts faire ce qu'ils savent faire, afin que je puisse me concentrer sur ce que je sais faire. Donc, que ce soit la biologie, la chimie computationnelle ou la chimie, pour moi, ne pas avoir à penser à la gestion d'une base de données et ne pas savoir quoi que ce soit sur Oracle, sauf comment l'épeler, c'est, pour moi, exactement ce dont j'ai besoin.

Barry Bunin
Je pense que c'est la note parfaite pour terminer, donc nous allons conclure, et merci pour le profil.

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