Tour d'horizon de l'industrie de la découverte de médicaments avec Barry Bunin - 2 septembre 2022

AlphaFold: “I’m On it More than Spotify.” The rave reviews continue to pour in about AlphaFold, DeepMind’s protein structure program, which set the world of biologic research into overdrive when it was announced last month that a team had predicted structures for most of the known proteins.  Of course it is an open question, how many unknown proteins and post-translational modified proteins and tiny proteins (< 100 AAs) we will discover in the future.  Derek Lowe mentioned the "official" figure for the number of human genes that code for proteins is between 19 and 20 thousand (I think that the current number is 19,370).  Bloomberg carries an article headlined “Drug Discovery Is About to Get Faster. Thank AI.” The article quotes Jay Bradner, president of the Novartis Institutes for BioMedical Research, the pharma company’s research arm for the past 7 years, as saying: “Anybody who could have thought that machine learning was not yet relevant for drug hunting surely must feel different. I'm on it more than Spotify.” David Liu, a professor at the Broad Institute of MIT and Harvard and founder of multiple biotech companies, told Bloomberg that the technology allows researchers in his lab to “achieve that Zen-like understanding state” to decide where to tinker with a protein to change its properties.  (Speaking of Zen-like, parenthetically, my eyes were wide open seeing David Liu’s recent shared African Safari photos of an aggressively huge hippopotamus yawn and an overly curious male white rhino – check out over 100 breathtaking pictures here…the chatter on Twitter was that Professor Liu might have a future career with National Geographic).

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"Qu'est-ce que la schizophrénie dans un plat ?"Une des réponses recherchées alors que les New-Yorkais font don de leur ADN. Selon un article récent du New York Times, intitulé "Hospital and Drugmaker Move to Build Vast Database of New Yorkers' DNA", le Mount Sinai Health System a entrepris de créer une vaste base de données d'informations génétiques sur les patients, qui pourra être étudiée par les chercheurs, y compris par Regeneron et d'autres sociétés pharmaceutiques. Le programme vise à collecter l'ADN de plus d'un million de volontaires lors de prises de sang de routine, le séquençage étant effectué par Regeneron. En contrepartie, l'entreprise aura accès aux séquences génétiques et aux dossiers médicaux partiels de chaque participant, selon les médecins de Mount Sinai qui dirigent le programme. Mount Sinai a également l'intention de partager les données avec d'autres chercheurs, selon l'article. Le Mount Sinai Health System compte sept hôpitaux dans la ville de New York et effectue des prélèvements sanguins sur au moins 300 000 patients par an. On s'attend à ce qu'environ 80 % d'entre eux consentent à ce que leur sang soit utilisé pour la recherche génétique. Si le séquençage de l'ADN devrait avoir une grande utilité pour la recherche médicale, le Dr Alexander Charney, professeur à l'école de médecine Icahn de Mount Sinai, qui supervise le projet, participe à l'étude du séquençage de l'ADN de patients atteints de schizophrénie. Il prévoit que la base de données accélérera le travail. "Essentiellement, ce que nous disons, c'est : "Qu'est-ce que la schizophrénie dans un plat ?" Essayer de répondre à cette question, a déclaré le Dr Charney, "peut vous aider à affiner ce qui est le processus réel de la maladie."

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Les chaperons assurent la sécurité des choses... y compris des molécules. Derek Lowe a publié un billet de blog fascinant sur l'importance d'un article récent publié dans ScienceDirect intitulé "Une campagne ciblant un site de liaison Hsp70 conservé permet de découvrir comment la localisation subcellulaire est liée à des activités biologiques distinctes." Le blog de Lowe dans Science a un titre plus fantaisiste : "Où sont vos molécules médicamenteuses, vraiment ?" Il déclare à propos de l'article : "Voici le type d'examen détaillé que nous aimerions tous obtenir dans le cadre de nos efforts de découverte de médicaments, mais que nous obtenons rarement." L'article porte sur les inhibiteurs de la Hsp70, que Lowe décrit comme "une famille bien connue de "protéines de choc thermique", des chaperons moléculaires qui s'expriment en cas de stress et contribuent à prévenir les dommages causés à des partenaires protéiques importants. Je pense que presque tout ce qui vit possède des protéines de type Hsp70 ; elles font partie de ces éléments fondamentaux qui rendent la vie cellulaire possible. Comme leur nom l'indique, elles s'activent en cas de stress thermique, mais aussi d'exposition à des métaux lourds et à d'autres substances toxiques, ainsi que de stress oxydatif en général." Il note : "L'expression accrue de ces chaperons a été proposée comme un moyen de ralentir la neurodégénérescence et les déclins liés à l'âge dans la fonction cellulaire en général." Mais il prévient également qu'il y a deux côtés à la médaille. Les protéines Hsp70 sont (par exemple) surexprimées dans un certain nombre de types de cellules cancéreuses, où elles maintiennent la cohésion dans cet environnement métaboliquement exigeant, à la fois en améliorant la qualité des protéines et en inhibant directement l'apoptose (une caractéristique de nombreuses cellules tumorales est leur capacité à éviter les réseaux de signalisation de l'apoptose "tombe sur ton épée et meurs, mutant" qui devraient autrement les éliminer). Chaque tentative d'empêcher les cellules que vous aimeriez voir mourir court le risque d'en maintenir certaines en vie qui devraient vraiment être éliminées.

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Camomille, persil, oignons... et l'effort pour ajouter une queue à l'aquaporine 4 afin de nettoyer le cerveau de la bêta-amyloïde. La maladie d'Alzheimer est une maladie difficile qui a résisté à de très nombreux efforts thérapeutiques jusqu'à présent. FIERCE Biotech publie sur son blog un article intitulé "Cleaning House : Scientists Find Genetic Quirk May Help Clear Out Beta Amyloid, Treat Alzheimer's", à propos d'une étude récente publiée dans Brain. Selon cette étude, des chercheurs de la faculté de médecine de l'université Washington à St. Louis ont découvert que l'augmentation d'une bizarrerie génétique, appelée "readthrough", permettait d'éliminer les déchets dans le cerveau des souris. Le readthrough, qui crée une version étendue des protéines, n'a été trouvé que dans les structures liées à l'élimination des déchets dans le cerveau. L'article de FIERCE Biotech note : "Les chercheurs de Saint-Louis ont trouvé la forme longue de l'aquaporine 4 - mais pas la forme courte - dans les pieds terminaux des astrocytes, des cellules de soutien en forme d'étoile qui contribuent à maintenir une barrière entre le cerveau et le reste du corps. Les pieds terminaux aident à réguler le flux sanguin et pourraient contribuer à préserver le cerveau des protéines indésirables en évacuant les déchets dans la circulation sanguine." Les chercheurs ont passé au crible des composés susceptibles d'augmenter la lecture du gène de l'aquaporine 4 et en ont trouvé deux avec un certain potentiel : l'apigénine, une flavone alimentaire présente dans la camomille, le persil, les oignons et d'autres plantes, et la sulfaquinoxaline, un antibiotique vétérinaire." Les deux substances ont éliminé les amyloïdes chez les souris modifiées pour les créer, bien que la sulfaquinoxaline soit considérée comme dangereuse pour l'homme et que l'absorption des flavones ne soit pas claire. L'équipe s'efforce actuellement de trouver d'autres substances pour améliorer la lecture.

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Barry A. Bunin, PhD, est le fondateur et PDG de Collaborative Drug Discovery, qui propose une approche moderne de l'informatique de recherche en matière de découverte de médicaments, à laquelle des milliers de chercheurs de premier plan font confiance dans le monde entier. CDD Vault^® est une base de données biologique et chimique hébergée qui gère en toute sécurité vos données privées et externes.