Scott Thacher, PDG d'Orphagen, Ph.D. + Ruo Steensma, directeur de la chimie, Ph.D.

12 juillet 2013

"Nous avions des feuilles Excel un peu partout et des données provenant de différents projets qui étaient juste séparées dans différents dossiers et au bout d'un moment, c'est devenu difficile à gérer. Nous avons choisi CDD, et nous sommes vraiment satisfaits du service, du coût et de la façon dont la base de données évolue."

- Ruo Steensma, Ph.D., directeur de la chimie, Orphagen Pharmaceuticals


Photo de Scott ThacherScott Thacher, Ph.D.
PDG et directeur, Orphagen Pharmaceuticals

Scott Thacher a fondé Orphagen en 2001. Il a 30 ans d'expérience dans la recherche en sciences de la vie et la R&D pharmaceutique et a mené Orphagen à son premier partenariat en 2008. Avant de fonder Orphagen, Scott a dirigé des programmes sur l'acné, le psoriasis, l'hyperlipidémie et le diabète chez Allergan et a fait partie d'équipes de gestion pour des collaborations stratégiques en dermatologie et en diabétologie. Scott faisait auparavant partie de la faculté de biochimie du Texas A&M College of Medicine (1986-1993) et est titulaire d'un Ph.D. en biophysique de l'université de Harvard et d'un B.S. en physique (Stanford).

Ruo SteensmaRuo Steensma, Ph.D.
Directeur de la chimie, Orphagen Pharmaceuticals

Ruo a plus de 15 ans d'expérience dans la gestion de programmes de chimie médicinale et dans le développement préclinique et clinique de composés. Ruo a travaillé sur deux petites molécules antagonistes du CCR5 chez Schering-Plough Corporation et s'est ensuite concentré sur le développement de thérapies oncologiques basées sur les kinases à l'Institut de génomique de la Fondation de recherche Novartis avant de rejoindre SGX Pharmaceuticals en tant que directeur de la chimie médicinale. Ruo est titulaire d'un Ph.D. de l'Institut de recherche Scripps.

Interviewé par Barry Bunin, PDG de Collaborative Drug Discovery, Inc.

Écouter l'intégralité de l'audio


Transcription de l'interview éditée

Scott Thacher
Bonjour. C'est Scott.

Barry Bunin
Bonjour, Scott. C'est Barry Bunin qui vous appelle avec l'enregistrement de CDD Spotlight.

Scott Thacher
Salut, Barry. Je suis ici avec Ruo Steensma.

Ruo Steensma
Salut, Barry.

Barry Bunin
Bonjour, Ruo. J'ai consulté vos deux parcours sur LinkedIn pour préparer cet appel, et je suis donc heureux de vous avoir tous les deux parmi nous. Le site CDD Spotlight est toujours une expérience et cette fois-ci, c'est la première fois que nous enregistrons deux collègues travaillant ensemble, c'est donc une sorte de double expérience, si vous voulez. J'ai donc pensé commencer par une question pour vous deux : Si vous pouviez me parler chacun de votre parcours et de la façon dont vous en êtes venus à travailler ensemble, nous verrions comment se déroule cette expérience.

Ruo Steensma
Barry, avant de commencer, je pense que ni Scott ni moi ne savons très bien ce qu'est ce CDD Spotlight. Pouvez-vous d'abord nous l'expliquer ?

Barry Bunin
Bien sûr. Absolument. Absolument. Donc, un peu de contexte, et tout cela est sur notre site Web. Nous avons tendance à vouloir raconter le côté humain de la science, si vous voulez, et de la technologie. Nous pouvons donc aller très loin dans la science et nous avons réalisé ces entretiens pour CDD Spotlight Interviews et les avons mis en ligne. Les plus récentes étaient celles de Dave Matthews, un expert en recherche sur les kinases chez Pathway Therapeutics. Eric Springman, le CSO de Celtaxsys, qui travaille sur l'immunologie innée, et des chercheurs universitaires comme Joel Freundlich, qui a un PhD du MIT. Il est à l'UMDNJ. Mike Pollastri est un ancien scientifique de Pfizer à Northeastern. Malcolm Kendall est le PDG d'Indel Therapeutics. En remontant un peu plus loin, Ellen Berg (CSO de Bioseek, aujourd'hui DiscoveRx) et Jim Wikel ; Jim Wikel était le chef de la chimie computationnelle chez Lilly. Il est arrivé là sans même avoir de PhD. Et notre premier était avec Jim McKerrow, MD, PhD à UCSF. Ce que nous avons tendance à faire est très spontané dans la mesure où il s'agit d'une conversation. Nous enregistrons donc la discussion, qui porte en partie sur la science, en partie sur les personnes, en partie sur la technologie, puis nous présentons certains aspects intéressants que vous et d'autres personnes qui s'intéressent également à la découverte de médicaments pourraient trouver intéressants. C'est donc un bon moyen pour les gens d'apprendre les uns des autres. Et pour vous rassurer, vous recevrez une copie complète de la transcription pour la regarder et nous la nettoyons en quelque sorte pour passer de l'oral à l'écrit et ajoutons quelques hyperliens, ce genre de choses. Cela vous donne-t-il une bonne compréhension ?

Scott Thacher
Nous sommes vraiment honorés, Barry, que vous braquiez les projecteurs sur nous et ravis. Je devrais peut-être commencer par répondre à la question. Barry, je travaillais dans le domaine de la découverte de médicaments chez Allergan, et je me suis beaucoup intéressé aux membres inexplorés de la famille des récepteurs nucléaires, qui n'avaient pas vraiment leur place dans une entreprise ciblant des domaines thérapeutiques comme Allergan, alors j'ai créé Orphagen et j'ai commencé à chercher des fonds pour m'attaquer à ces cibles inexplorées.

Je vais donc parler un peu du modèle d'affaires. Nous avons obtenu un financement initial par le biais de subventions SBIR, et nous avons pu en réunir suffisamment pour créer une plateforme de criblage pour plusieurs cibles, dont une dans le système immunitaire. En essayant de caractériser l'efficacité des composés sur une cible connue sous le nom de ROR-gamma, nous avons appris que ROR-gamma est impliqué dans la régulation d'une nouvelle cellule T auxiliaire essentielle à la pathogenèse des maladies auto-immunes dans de très nombreuses formes de ces maladies. Nous avons donc pu passer à l'étape suivante de notre modèle commercial, qui consistait à trouver un partenaire et à développer des revenus par le biais d'un partenariat stratégique. C'est ce que nous avons fait avec Japan Tobacco en 2008. Il s'agissait du premier partenariat stratégique pour ROR-gamma, mais pas du dernier. Depuis lors, quatre autres sociétés pharmaceutiques ont développé des partenariats distincts avec d'autres biotechs plus petites.

Nous travaillons sur d'autres cibles inexplorées et nous commençons à obtenir des données sur des modèles animaux pour celles-ci. Nous avons bon espoir d'obtenir d'autres partenariats de premier ordre pour ces travaux. L'approche "first-in-class" vous donne une longueur d'avance sur les pharmacies, car elles sont à la recherche de nouvelles technologies. Nous aimons dire que nous essayons de revigorer l'industrie pharmaceutique, une cible innovante à la fois. Ce que je veux dire en réalité, c'est que nous tirons parti des changements survenus dans les grandes entreprises, où la recherche initiale est de moins en moins financée.

J'ai rencontré Ruo au moment où le projet ROR-gamma commençait à prendre son envol. Len Post, un nouveau membre du conseil d'administration qui avait été chef de la recherche chez Parke-Davis, m'a présenté à un collègue qui m'a à son tour recommandé de parler à Ruo. Elle était à la SGX à l'époque et commençait à chercher de nouvelles options. Elle travaille avec nous depuis 2008, et l'un des premiers problèmes qu'elle a soulevés était que nous avions besoin d'une meilleure base de données. À l'époque, elles étaient toutes très chères ou compliquées à mettre en œuvre, alors nous avons attendu. Aujourd'hui, CDD Vault a résolu une grande partie de ces problèmes et nous a donné un moyen fiable et très adaptable de conserver la trace de nos découvertes. L'époque des discussions animées sur les bases de données est heureusement révolue et nous disposons d'une solution rentable.

Donc je vais m'arrêter là et laisser Ruo s'introduire.

Barry Bunin
Oui, c'est excellent. Oui, c'est bien. Cela donne à Ruo un peu de temps pour réfléchir et je connais son parcours à la SGX, à GNF et à Schering, et j'ai pu préparer cet appel. Merci, Ruo, de nous avoir retrouvés. Allez-y et donnez votre point de vue sur l'évolution de la situation.

Ruo Steensma
J'ai commencé, comme beaucoup d'autres chimistes organiques en médecine, dans une grande entreprise pharmaceutique, à une époque où le département de chimie était en plein essor. Toutes les entreprises de découverte de médicaments essayaient de mettre des hommes sur leurs programmes et je me souviens que 15 à 20 chimistes travaillaient sur un projet et que l'objectif était de mettre un programme au point en deux ou trois ans. Avant cela, il fallait parfois huit à dix ans pour qu'un projet meure. C'est du moins ce qu'on m'a dit. J'ai donc commencé chez Schering-Plough, comme vous l'avez mentionné. Pendant que j'y étais, j'ai eu la chance de travailler sur un programme d'antagonistes du CCR5. Nous avions des molécules en clinique et j'ai pu travailler avec un excellent groupe de biologistes. La chimie était importante, mais la biologie l'est tout autant, peut-être même plus à mon avis. Nous avons pu faire avancer le programme en 18 mois et recommander un composé pour des études toxicologiques. C'était probablement le programme le plus rapide que nous avions à l'époque.

Après cela, j'ai travaillé à la GNF à San Diego, principalement sur des programmes de kinase. La plupart des programmes de kinases sont dans le domaine du cancer. J'ai travaillé sur un certain nombre de programmes, dont certains en collaboration avec d'autres sites de Novartis. Par la suite, j'ai été approché par la SGX et j'ai fini par m'installer à la SGX pour gérer un groupe. J'ai continué à travailler sur les kinases et j'ai commencé à me familiariser avec la découverte de médicaments basée sur les fragments et l'utilisation d'outils de découverte de médicaments basés sur la structure.

À l'époque, notre groupe comptait environ 15 chimistes et nous avons commencé à externaliser une partie du travail. C'est à ce moment-là que de nombreux emplois dans le domaine de la chimie ont commencé à se déplacer à l'étranger, et j'ai pensé qu'il y avait un avantage si vous gérez bien la chimie externalisée. Si vous trouvez un bon CRO, vous pouvez vraiment tirer parti de l'expertise interne, comme vous le ferez, étant donné le taux d'ETP plus faible de la Chine ou de l'Inde. J'ai pensé que c'était vraiment un bon moyen de faire de la découverte de médicaments plus efficacement. Et c'est à peu près à ce moment-là que j'ai rencontré Scott, qui faisait avancer Orphagen à lui tout seul. En raison de mon expérience passée, j'ai réalisé qu'un bon biologiste est très important. Nous avons donc commencé à travailler ensemble, d'abord en tant que consultant, puis récemment en tant qu'employé. C'est juste une petite entreprise, et nous faisons vraiment avancer les choses. Il n'y a pas de paperasserie. Les choses avancent aussi vite que possible.

À Orphagen, nous n'avons pas à nous soucier de toute cette bureaucratie, de ces égos politiques et de tout le reste. Pour moi, la chose la plus intéressante et la plus importante est de savoir comment nous pouvons faire avancer un programme, comment nous pouvons résoudre un problème. C'était donc très gratifiant et nous avons tiré parti de toutes sortes de choses chaque fois que nous le pouvions pour faire avancer le projet. Comme Scott l'a mentionné, nous avons fait des progrès significatifs sur quelques projets et nous en sommes très heureux. L'un des inconvénients pour une petite entreprise est que nous ne disposons pas de beaucoup de fonds. Nous devons vraiment réfléchir à la façon dont nous dépensons l'argent. Et d'une certaine manière, je pense que cela a changé ma façon de demander des études. Par exemple, nous externalisons les essais ADME. Quand vous êtes dans une grande entreprise pharmaceutique, vous vous dites en quelque sorte : Ok, je vais faire le métabolisme, la solubilité et la liaison aux protéines, tout le spectre des choses, automatiquement. Vous n'y pensez même pas, mais au bout du compte, quelles sont les données réellement utiles ? Beaucoup de données que vous avez ne sont pas critiques. Travailler dans une petite entreprise avec un budget limité amène les gens à se demander si ce test est vraiment ce dont j'ai besoin. Est-ce que cela va vraiment me dire quelque chose d'important ? Est-ce que cela va m'aider à prendre la décision de faire avancer ou non certaines choses ? Cela a beaucoup changé ma façon de penser. Je fais les choses de manière beaucoup plus économique, avec un objectif en tête pour savoir comment résoudre ce problème.

L'une des solutions est donc la base de données. En tant que petite entreprise, nous avions des feuilles Excel partout et des données provenant de différents projets qui étaient simplement séparées dans différents dossiers et, au bout d'un moment, c'est devenu difficile à gérer. Nous avons donc commencé à chercher des bases de données et, au final, nous avons choisi CDD. Nous sommes vraiment satisfaits du service, du coût et de la façon dont la base de données évolue. Nous espérons donc que nous continuerons à progresser et qu'Orphagen deviendra un collaborateur de plus en plus important qui s'associera à d'autres projets. D'accord, Scott, c'est notre objectif ?

Scott Thacher
C'est notre objectif, sans aucun doute.

Ruo Steensma
Et avoir de l'argent pour faire des projets supplémentaires.

Scott Thacher
Et, Barry, si vous voulez que je fasse un commentaire sur les contraintes budgétaires et ce que vous pouvez faire aujourd'hui, j'en serai heureux.

Barry Bunin
Oui, je pense que j'ai surtout des questions scientifiques et des questions technologiques. Je pense que nous voulons commencer par la science et passer ensuite à la technologie et aux affaires. Pour ce qui est de la science, je viens de rendre visite à Ron Margolis au NIH. Il est conseiller principal en endocrinologie moléculaire.

Il a co-développé ce programme, NURSA, Nuclear Receptor Signaling Atlas, si vous en avez entendu parler, qui contient beaucoup d'informations sur les récepteurs nucléaires... ...et NURSA contient également des SAR intéressants de GlaxoSmithKline, du groupe de Tim Willson et d'autres. J'ai donc pensé que, pour les personnes qui, comme vous, ne passent pas leur vie à penser aux récepteurs nucléaires, vous pourriez parler un peu des récepteurs nucléaires par rapport aux récepteurs nucléaires orphelins et de ce qui est intéressant ou important dans ce domaine pour quelqu'un qui est un scientifique intelligent mais qui ne pense peut-être pas à ces cibles en tant que telles ?

Scott Thacher
Les récepteurs nucléaires sont une famille plus petite que les RCPG. Il y en a 48, et je dirais qu'environ 20 à 25 d'entre eux sont en cours de découverte de médicaments ou sont les cibles de médicaments commercialisés. Ce qui est passionnant avec eux, c'est qu'ils sont à peu près les seuls facteurs de transcription régulés par un ligand que l'on trouve dans la nature. Ils ont une poche de liaison au ligand "conçue" qui permet à ces protéines de liaison à l'ADN, parce qu'elles sont des facteurs de transcription, de réguler directement l'expression génétique en réponse à une petite molécule. Les récepteurs nucléaires orphelins comprennent donc beaucoup de choses comme PPAR-Gamma, qui est une cible majeure des thiazolidinediones pour le diabète de type 2. Mais dans notre magasin, les récepteurs nucléaires orphelins sont en fait des récepteurs pour lesquels il n'y a pas de pharmacologie décente, pour lesquels il n'y a pas de composés que l'on pourrait utiliser pour la preuve de principe ou, s'ils existent, il n'y a pas de preuve de principe qui a été faite parce que les composés ne sont pas suffisamment puissants. Nous obtenons donc de nouvelles données sur ces cibles. Ce qui est passionnant avec les cibles, c'est que certaines d'entre elles sont réparties dans tout le corps, comme le PPAR-gamma, mais d'autres sont situées à des endroits assez spécifiques, comme le ROR-gamma, principalement dans les cellules T, ou le facteur stéroïdogène-1 (SF-1), deux des cibles pour lesquelles nous avons fait des découvertes de médicaments. Le SF-1 se trouve principalement dans les glandes surrénales, les gonades et quelques autres tissus et régule la production d'hormones stéroïdes. Nous commençons donc à tirer profit de cibles dont l'expression tissulaire est limitée. L'un des obstacles à la découverte de médicaments à base de récepteurs nucléaires a été l'existence de cibles, comme le PPAR-gamma, qui ont eu des effets secondaires inattendus, peut-être en raison de l'étendue de leur expression. Donc, en nous attaquant à ces cibles plus ciblées, je pense que nous avons saisi une opportunité où l'aspect sécurité du processus de développement du médicament ne sera peut-être pas aussi compliqué. Et ces orphelins sont dans toutes sortes d'endroits intéressants, comme la rétine. Il y en a quelques-uns qui sont étroitement exprimés là ou dans le SNC. L'un d'eux contrôle le renouvellement des cellules souches neurales, par exemple, et plusieurs de ces orphelins ont des histoires vraiment fascinantes. Et je terminerai en disant que nos collègues universitaires reconnaissent les cibles intéressantes et ont réalisé des knockouts et des études génomiques vraiment intéressantes. Ces résultats sont extrêmement précieux pour nous guider lorsque nous voulons mettre en place une histoire thérapeutique une fois que nous avons identifié les composés.

Je pourrais vous en dire plus sur les cibles spécifiques, si vous le souhaitez, les cibles spécifiques sur lesquelles nous travaillons.

Barry Bunin
Bien sûr, si vous voulez. C'est comme tu veux.

Scott Thacher
L'une des plus intéressantes actuellement est une cible dans la rétine, que nous ne nommerons pas, pour le traitement de la rétinite pigmentaire. La rétinite pigmentaire (RP) est une cécité héréditaire. Il s'agit donc d'une maladie génétique et probablement de la maladie génétique la plus diversifiée que nous connaissions. Il y a près d'une centaine de gènes qui sont mutés et ils ne le sont pas tous de la même manière. Une fois que nous avons trouvé de nouveaux ligands pour la cible des photorécepteurs, nous avons commencé à examiner l'expression des gènes de la rétine et nous nous sommes rendu compte qu'ils pouvaient bloquer un processus de renouvellement majeur dans les photorécepteurs à bâtonnets qui nécessite un niveau d'expression très élevé de la principale protéine des bâtonnets, la rhodopsine. Nos composés réduisent partiellement l'expression de la rhodopsine et pourraient donc limiter les dommages qui surviennent lorsque la synthèse ou le ciblage de cette protéine est perturbé dans la RP. Nous estimons qu'une telle approche pourrait être efficace pour 30 à 40 % des patients atteints de RP, en fonction des phénotypes des mutations dont ils sont porteurs, et qu'elle pourrait ralentir de manière significative le rythme de la dégénérescence des photorécepteurs. Il s'agit donc d'une nouvelle approche passionnante à base de petites molécules pour une maladie héréditaire très complexe et pour laquelle il n'existe aucun traitement éprouvé sur le marché. Nous commençons tout juste les études sur les modèles animaux. Ce travail est un excellent exemple de la sérendipité sur laquelle nous avons compté pour assurer le succès de notre programme.

Barry Bunin
Eh bien, je suis en fait content que vous ayez décrit le détail. Plus tôt dans la journée, j'ai échangé quelques courriels avec la Fondation pour la lutte contre la cécité, fondée par les anciens propriétaires de l'équipe de basket-ball des Cleveland Cavaliers et... Stephen Rose, qui travaillait au NIH, et le National Eye Institute ont récemment fait des annonces concernant les approches des maladies liées à la cécité. Mais il est toujours intéressant d'entrer dans les détails des sciences pour découvrir ce qui intrigue vraiment quelqu'un, ce qui l'a poussé à s'intéresser à un problème spécifique ou à une application particulière. Je suis donc heureux de vous avoir laissé parler des détails, c'est certain.

Scott Thacher
Oui, j'aime bien les gens de la FFB. Ils font vraiment, vraiment pression pour de nouvelles thérapies.

Barry Bunin
La question suivante, et vous pouvez y répondre chacun de votre côté, est de me parler un peu de vos succès jusqu'à présent et évidemment, puisque nous sommes à CDD, comment CDD vous a aidé ou aidé en termes de succès que vous avez eu et puisque vous avez chacun des rôles légèrement différents, je suis curieux d'entendre chacune de vos réponses. Et Ruo.

Scott Thacher
Je pense que de mon côté, ça a amélioré la santé mentale de tout le monde et ça nous permet vraiment d'examiner une variété de tests simultanément. Nous avons maintenant un consultant qui peut se connecter à CDD. Plus besoin d'envoyer des feuilles de calcul Excel par e-mail. Cela a facilité l'ajout de HTS en créant un système permettant d'organiser plus efficacement notre bibliothèque. J'insiste donc sur les avantages organisationnels vraiment importants.

Ruo Steensma
Oui, je pense qu'au jour le jour, lorsque nous réalisons des projets, en regardant les données, c'est juste un bon moyen de nous tenir à jour et de savoir où tout se trouve. En fait, tout est au bout de nos doigts, et c'est vraiment bien. Et il y a autre chose : En tant que petite entreprise utilisant CDD, nous n'avons pas besoin d'avoir un système d'enregistrement des composés distinct, ce dont je suis très reconnaissant, car je sais combien cela peut être coûteux et compliqué. Je pense donc que ce sont les deux choses dont nous sommes vraiment satisfaits. Nous pouvons partager des données entre nous (en toute sécurité), enregistrer une recherche pour que d'autres personnes puissent voir les tendances importantes, des choses comme ça. Et juste un commentaire sur votre personnel de soutien, comme Kellan et Anna, ils sont tout simplement très utiles. Je veux dire qu'aucune de mes questions n'est restée sans réponse pendant plus de 12 heures, c'est incroyable. Leurs conseils et leurs réponses en ligne sur le forum d'assistance CDD sont toujours très utiles.

Scott Thacher
Je suppose que l'autre question que tu posais, Barry, est la suivante : Comment cela nous aide-t-il à progresser ? Il nous permet vraiment de mettre deux programmes côte à côte et de décider lequel vaut la peine d'être investi, car nous pouvons savoir du bout des doigts où se trouvent les obstacles et où sont les opportunités. Nous avons donc changé de cheval au début de cette année en ce qui concerne notre chimie synthétique et CDD nous a en partie aidés à prendre cette décision judicieuse.

Barry Bunin
Excellent. Je voulais juste vous poser quelques questions sur cette autre entreprise, Io, et Orphagen, pour savoir en quoi les deux sont différentes, si vous êtes à l'aise pour en parler, et pour savoir comment vous avez réussi à structurer les choses, compte tenu des SBIR, de Japan Tobacco et de tous ces différents projets que vous avez menés.

Scott Thacher
Mon ancien patron chez Allergen est probablement le chimiste le plus éminent dans le domaine des rétinoïdes aujourd'hui ; il possède plus de brevets et un médicament en clinique, le Tazorac, pour l'acné et le psoriasis. Sa stratégie consistait à identifier des rétinoïdes sélectifs par sous-type et par classe. Allegan a donc décidé de s'en séparer, car les domaines thérapeutiques potentiels ne faisaient pas partie de ses intérêts principaux. Cette technologie est passée par quelques sociétés qui se sont trouvées incapables de faire les investissements nécessaires pour la faire progresser, et il s'est retrouvé au chômage il y a trois ou quatre ans. Alors j'ai dit, "Vous savez, démarrer une entreprise n'est pas si difficile." Et il a dit, "Vous voulez dire, ce n'est pas la neurochirurgie." Et j'ai dit, "Ouais." Bien sûr, j'aurais dû être plus prudent, car ce n'est pas si facile. Nous avons commencé à en parler. Io est maintenant une société distincte d'Orphagen. Le fait que nous étions des amis personnels a beaucoup aidé. Quand j'ai vu que sa technologie rétinoïde était sur la tablette, j'ai aidé à trouver un PDG, Marty Sanders, qui vit dans la région de la baie et qui fait maintenant un très bon travail pour faire passer les projets en clinique. Ainsi, au moment où Io s'est formé, ils avaient des données cliniques sur quelques composés. Il y en a un avec un potentiel significatif dans le cancer avancé de la prostate et la maladie de Parkinson. Pour l'instant, je ne suis qu'un membre du conseil d'administration et un conseiller et nous n'avons pas de projets communs. Mais ce qui est passionnant, c'est qu'IO s'est rendu compte de la difficulté et du coût de faire appel à des investisseurs en capital-risque. Marty a donc fait preuve d'une grande créativité pour trouver des personnes capables de réaliser des essais cliniques et de trouver de petites sommes d'argent pour les faire avancer. Io étudie également l'approche des subventions et j'ai le sentiment qu'ils vont bientôt réussir.

De notre côté, je l'ai dit à plusieurs reprises, nous n'aurions pas pu démarrer sans les subventions SBIR. Bien qu'avec l'invention du micro-ordinateur et des programmes de base de données comme Microsoft Access, la disponibilité d'équipements de criblage d'occasion et maintenant des bibliothèques de chimie bon marché, nous avons découvert qu'il n'est pas nécessaire d'avoir un laboratoire avec 10 personnes et des robots à grande vitesse pour faire du HTS. Le SBIR a fourni des fonds et nous a permis de présenter des propositions à très haut risque. Dans la plupart des cas, nous n'avions pas de ligands et ne pouvions que présenter des données publiées suggérant que la cible était intéressante. Heureusement, nous avons pu obtenir des fonds SBIR pour cribler plusieurs cibles et nous avons maintenant des programmes très actifs pour trois d'entre elles. En ce sens, les modèles commerciaux d'Io et d'Orphagen sont très différents, car Io possède des composés qu'elle peut mettre en clinique et obtenir des données d'essais cliniques. Notre objectif principal, en revanche, est la recherche de découverte.

Barry Bunin
Oui, allez-y.

Scott Thacher
Oui, combien de vos clients sont financés par le capital-risque ?

Barry Bunin
58,26%, je plaisante. Non, je n'ai pas vraiment de statistiques qui me viennent à l'esprit.

Scott Thacher
Vous ne savez pas.

Barry Bunin
En fait, j'aime bien quand les gens me posent des questions sur le Spotlight. L'un des points forts de CDD est le phénomène connu sous le nom de " longue traîne", c'est-à-dire qu'il y a quelques grandes entreprises dans le monde et beaucoup de petits groupes universitaires et de petites entreprises. Mais si vous regardez l'aire sous la courbe de tous les petits acteurs, elle est souvent plus grande que celle des plus grands, et nous avons donc beaucoup d'entreprises avec un financement providentiel ou un financement de premier tour de capital-risque, ainsi que beaucoup de chercheurs universitaires. Nous avons également des collaborations plus importantes avec le NIH ou avec la Fondation Gates, ou encore avec de grandes entreprises pharmaceutiques, qui collaborent avec d'autres pour leur expertise externe, qu'il s'agisse de biologie ou de chimie complémentaires, en dehors de ce qu'elles font en interne. Je dirais donc que nos deux plus grandes opportunités sont lorsque nous sommes une solution informatique complète de découverte de médicaments pour une organisation, comme c'est le cas avec Orphagen pour les besoins d'enregistrement et de recherche et développement , et lorsqu'une organisation nous utilise pour ses capacités de collaboration, qu'il s'agisse d'un petit groupe travaillant avec des consultants et des sociétés de recherche sous contrat ou d'une grande organisation travaillant avec de plus petits groupes.

Scott Thacher
La création de CDD a été une très, très grande réalisation. Elle réduit le coût de la découverte de médicaments et facilite grandement le tri de ces orphelins. Il n'est pas nécessaire de disposer d'une installation de criblage d'un million de composés pour trouver des succès. Il faut plutôt de la patience, et tout moyen de réduire ces coûts fixes, comme la maintenance d'une base de données décente, est extrêmement bénéfique. En bas, dans la longue traîne à laquelle vous faites référence, il y a beaucoup d'entreprises non financées par le capital-risque qui font aussi de la découverte légitime de médicaments. C'est peut-être à un stade plus précoce, bien avant la phase II, mais c'est une partie importante de l'économie de la biotechnologie, pour autant que je sache.

Barry Bunin
Un point intéressant - donc cette Longue Traîne dont je parle, elle vient des mathématiques et des lois de puissance et c'est vrai pour beaucoup de choses en rapport avec Internet - comme il y aura un best-seller de Stephen King, mais il y a beaucoup d'autres livres sur Amazon qu'ils vendent. Ou sur Wikipédia, si vous regardez, il y aura quelques personnes qui font une grande partie de l'édition et puis beaucoup de personnes qui font de plus petites quantités d'édition. Dans l'industrie biopharmaceutique, nous commençons à observer un phénomène similaire : au fil du temps, de plus en plus d'innovations sont réalisées en dehors des plus grandes entreprises, ce qui explique la multiplication des partenariats et les licenciements qui se produisent lorsque les grandes entreprises pharmaceutiques fusionnent, etc. Vous avez donc besoin d'une infrastructure fondamentale pour tester les expériences, pour traiter vos données. Nous pensons donc à l'endroit où le modèle de découverte de médicaments sera le plus économique au fil du temps, car nous avons eu plus de 100 000 connexions, et nous avons donc une bonne vue d'ensemble de l'industrie et de son évolution.

Vous êtes le type d'organisation qui fait preuve d'une grande efficacité financière dans la découverte de médicaments, ce qui n'est pas aussi rare qu'on pourrait le croire. L'autre chose qui est intéressante, c'est que vous avez pu continuer à faire de la recherche, à trouver de nouvelles cibles, à découvrir de nouveaux médicaments. Vous vous êtes donc concentrés sur ce que vous et nous avons tous été formés à faire en tant que scientifiques, au lieu de vous contenter d'un seul "Ave Maria" sur un composé dans la clinique. Pour ce qui est de notre raison d'être en tant que chercheurs en découverte de médicaments, vous continuez à le faire.

Scott Thacher
Nous avons examiné une feuille de modalités de capital-risque, que nous avions en 2007 avec la technologie ROR-gamma, et j'ai enfin commencé à comprendre comment les choses pouvaient fonctionner économiquement pour les sociétés de capital-risque. Les sociétés de capital-risque avec lesquelles nous avons travaillé, que je ne peux pas nommer, étaient des personnes formidables, soit dit en passant. Ils nous ont donné beaucoup de conseils et d'idées, mais l'essentiel était qu'ils allaient parier sur une seule cible, point final. Et l'un des partenaires a dit : "Si vous avez du succès avec cette cible et que vous obtenez de bonnes données cliniques, nous vous laisserons travailler sur une autre." Eh bien, c'est plusieurs années à venir et cela signifiait que nous allions tuer d'autres projets embryonnaires. Le modèle de partenariat nous permet de réinvestir et, comme nous ne sommes pas détenus par des sociétés de capital-risque, nous pouvons agir en ayant davantage à l'esprit le long terme. Les sociétés de capital-risque ont besoin d'un certain rendement à court terme, ce qui peut créer un conflit.

Barry Bunin
A droite.

Scott Thacher
Et un VC ne peut vraiment obtenir un retour en centaines de millions de dollars que très loin dans le pipeline. Je veux dire, pas exclusivement, mais principalement, c'est vrai, et c'est ce qui motive les projets de stade ultérieur où les partenaires de capital-risque veulent faire des paris plus importants. L'autre défi est que le capital-risque a de multiples projets financés, chacun étant une entreprise distincte, ce qui fait que vous êtes maintenant comme une division au sein d'un plus grand consortium d'investissement de capital-risque plutôt que d'agir comme une sorte d'entreprise indépendante qui veut équilibrer son risque afin de maintenir sa survie. Je pense donc que c'est un changement important.

Barry Bunin
Et cela dicte aussi le marché et ce que l'on peut faire. Je le sais parce que j'ai pitché à des centaines de sociétés de capital-risque dans ma vie et je connais un peu la dynamique. Et ce qui est intéressant à ce sujet, c'est qu'il y a une certaine déconnexion en termes d'incitations, de sorte qu'une société de capital-risque recherche le homerun sur 10 et les deux ou trois doubles ou triples et ils sont d'accord si quatre ou six des 10 projets font faillite tant que certains des autres réussissent. C'est le modèle traditionnel du capital-risque.

Le problème est que lorsque vous développez une entreprise ou une vie d'entrepreneur, tous les médicaments ne sont pas forcément des succès cliniques. Il y a de l'attrition et vous voulez donc un pipeline d'activités qui vous permette de couvrir vos paris ou de vous donner les meilleures chances de succès à long terme. Ces deux éléments sont en tension l'un avec l'autre. Ainsi, si l'on peut obtenir un financement non dilutif par le biais de subventions ou de partenariats, comme vous l'avez mentionné... Ainsi, par exemple, lorsque j'étais chez Axys Pharmaceuticals (aujourd'hui Celera), nous avons eu une collaboration avec un excellent partenaire à long terme qui a été annoncé avec Daiichi, et j'ai eu le plaisir d'aller là-bas, de faire des présentations et de les rencontrer, ainsi qu'à l'Institut de technologie de Tokyo lors de certaines conférences, donc vous pouvez obtenir de bons partenaires à long terme. Ensuite, vous pouvez, en tant qu'entrepreneur, contrôler un peu votre propre destin. Alors que le modèle de capital-risque est très bon lorsque vous cherchez à parier à fond sur un projet particulier à l'exclusion des autres, et c'est donc une tension intéressante et je suis heureux que vous ayez pu en parler un peu ouvertement. C'est un peu inhabituel.

Scott Thacher
Oui, je pense que c'est important.

Ruo Steensma
À l'adresse CDD , avez-vous uniquement des financements non dilutifs, Barry ?

Barry Bunin
Nous sommes également très chanceux d'une certaine manière ou chanceux dans la façon dont nous avons été en mesure de faire de cette entreprise une entreprise durable, et nous avons été autour de la même période, neuf ans maintenant. Lorsque j'ai lancé CDD, il s'agissait d'une spin-off d'Eli Lilly où j'étais entrepreneur en résidence et où j'ai pu essaimer la société. Après avoir démontré qu'il y avait des clients et un potentiel commercial, j'ai pu obtenir un financement supplémentaire de la part d'Eli Lilly si j'arrivais à convaincre d'autres personnes de s'associer, de se syndiquer si vous voulez, et j'ai pu obtenir des investisseurs à très long terme et des investisseurs sensibles à l'esprit d'entreprise avec The Founders Fund, qui a investi dans Facebook et dans un certain nombre d'autres organisations de type "homerun", et le réseau Omidyar, qui est le fondateur d'eBay. Nous avions donc cette combinaison de personnes ayant une connaissance approfondie d'Internet et, bien sûr, une perspective pharmaceutique. Alpheus Bingham d'Eli Lilly, aujourd'hui retraité, fait toujours partie du conseil d'administration. Mais nous avons pu rester une entreprise indépendante tant que nous avons généré des revenus. Et nous avons obtenu des subventions ; nous avons obtenu sept subventions, trois du NIH, trois de la Fondation Gates, et une dont nous faisons partie d'un consortium. Nous travaillons donc beaucoup en équipe sur des subventions dans des consortiums comme MM4TB avec l'Union européenne, avec Stewart Cole, qui a séquencé la tuberculose et qui est la figure de proue de l'ensemble du projet. Ce projet implique deux grandes sociétés pharmaceutiques et 25 universités et entreprises différentes, et nous fournissons l'informatique. Nous avons également, comme vous, un certain nombre de clients pour le logiciel et ce nombre a augmenté, doublant avec la loi de Moore tous les 18 mois, à mesure que l'on prend conscience que le site CDD Vault offre une solution rentable et efficace. C'est donc intéressant de voir comment nous avons réussi à équilibrer les deux et à développer l'entreprise. Le plus important, c'est que les connexions et les clients continuent de croître à mesure que la plateforme, comme vous l'avez mentionné, évolue et s'améliore grâce aux commentaires de gens comme vous. C'est ainsi que nous avons réussi à le faire et il faut tout faire correctement en interne et en externe, c'est ainsi que je vois les choses avec l'équipe.

Scott Thacher
L'un des aspects est que, je ne veux pas dire que nous n'avons pas beaucoup de concurrence, mais il est difficile pour un laboratoire universitaire de cribler une cible et de développer l'expertise pour le faire correctement, en supposant qu'il travaille sur une cible. Et bien sûr, il est difficile pour l'industrie de faire cela parce qu'il est si tôt. Nous avons donc une niche, ce qui signifie que si nous devons ralentir un peu en raison du financement, nous n'avons pas nécessairement quelqu'un qui nous souffle dans le cou. Si c'est le cas, alors l'actif a suffisamment de valeur pour que nous puissions nous lancer dans un partenariat.

Ainsi, comme Ruo l'a dit plus tôt, un grand nombre des mesures standard que l'on applique dans les grandes entreprises pharmaceutiques ne fonctionnent pas aussi bien dans cet environnement.

Barry Bunin
C'est vrai. Exactement. Donc dans ce sens, nous sommes parallèles. Si nous pouvons contrôler notre flux de trésorerie, nous pouvons penser à des choses à long terme. Nous n'avons pas besoin d'être à court terme parce que nous pouvons planifier à long terme - et vous êtes dans le même bateau, donc vous pouvez prendre des décisions rationnelles... À long terme, les modes et ce qui va et vient disparaissent et c'est la substance qui compte. Donc je pense que tant que vous pouvez contrôler votre propre destin en tant qu'entrepreneur, tant que vous pouvez continuer à avoir des rentrées d'argent, alors vous pouvez vous installer pour un succès à long terme parce que vos décisions sont toujours basées sur ce qui est le plus stratégique par opposition à la saveur du mois ou du trimestre ou de l'année. En ce sens, comme j'aime le dire, nous avons une petite île d'innovation où nous pouvons développer de nouvelles technologies, des technologies informatiques. Tant que nous continuons à avoir de la croissance, nous pouvons continuer à faire les choses fondamentales correctement, et il semble que ce soit vrai pour vous aussi. Cela signifie que vous devez continuer à faire les choses correctement, bien sûr, c'est la mise en garde.

Pour en revenir à vos expériences formatrices, j'ai posé beaucoup de questions sur le parcours de Ruo et vous avez mentionné une partie de votre travail chez Allergen. J'ai remarqué que votre CV et vos antécédents comportaient Harvard, et j'étais donc curieux de savoir comment vos expériences formatrices vous ont affecté, ainsi que votre carrière ultérieure.

Scott Thacher
J'ai obtenu une licence en physique et j'ai travaillé pour une compagnie pétrolière pendant deux ans, puis je me suis souvenu qu'on m'avait parlé de la biophysique et j'ai pensé que la recherche y serait plus passionnante. À l'époque, Harvard prenait des physiciens mécontents et les recyclait, ce qui m'est arrivé, et j'ai eu la chance de travailler avec un type très intelligent qui nous laissait faire ce que nous voulions, Guido Guidotti, un biochimiste. L'environnement était en roue libre. Intellectuellement, c'était génial. Ensuite, j'ai travaillé dans le domaine de la biologie cellulaire et j'ai été exposé aux rétinoïdes, puis je me suis lancé dans la vie universitaire pendant quelques années. L'un de mes projets préférés au début était la purification partielle d'une enzyme à partir de cellules épidermiques en culture. Je ne pouvais pas la caractériser autrement, alors j'ai fabriqué des monoclonaux capables de réduire l'activité enzymatique, ce qui m'a finalement conduit à la protéine. C'était passionnant et c'est un peu comme un criblage à haut débit. Ce côté pratique de la découverte m'a toujours intrigué. L'idée que l'on puisse fabriquer quelque chose de si bon que d'autres personnes veulent l'utiliser est très satisfaisante, surtout lorsqu'elle permet de renforcer la recherche dans le laboratoire d'une autre personne. La même approche s'applique au partenariat : vous devez obtenir quelque chose qui fonctionne vraiment dans les mains de votre partenaire, sinon vous avez de sérieux problèmes.

Plus tard, je suis allé à Allegan. J'ai été exposé aux récepteurs nucléaires et j'ai progressivement réalisé à quel point ce nouveau domaine était passionnant. J'avais également créé quelques organisations à but non lucratif parallèlement à ma carrière universitaire et je me suis dit que si je pouvais convaincre les gens de faire des choses gratuitement, cette compétence pourrait être utile pour créer une entreprise où tout ce que l'on peut donner aux gens au début est un morceau de papier lié à la propriété d'actions. Et je voulais faire quelque chose où la science était passionnante, alors j'ai eu beaucoup de chance qu'Orphagen fonctionne jusqu'à présent. Une chose que j'ai vraiment appréciée chez mon patron chez Allergan, Rosh Chandraratna, c'est qu'il devait déterminer où de nouvelles classes de rétinoïdes pouvaient être efficaces. Il a trouvé des composés spécifiques pour RAR-alpha et aussi pour la classe RXR. Il était donc constamment en train d'étudier la littérature et d'essayer d'établir des collaborations avec des universitaires du monde entier. Cela m'a permis de comprendre comment faire fonctionner l'Orphagen.

Barry Bunin
Eh bien, c'est une belle introduction. Je sais que nous allons manquer de temps. Je vais laisser aux gens la possibilité de dire leurs dernières remarques, que ce soit à propos de CDD , des collaborations, de l'esprit d'entreprise ou autre. C'est un bon moment pour conclure l'interview de CDD Spotlight.

Ruo Steensma
Comme je l'ai déjà mentionné, je pense que nous sommes très satisfaits du service CDD et des développements continus, qui améliorent essentiellement les capacités actuelles de la base de données, ce qui nous a beaucoup aidés à nous organiser et à être bien informés.

Scott Thacher
Barry, merci beaucoup.

Barry Bunin
Merci pour votre temps.


Ce blog est rédigé par des membres de la communauté CDD Vault . CDD Vault est une plateforme informatique hébergée de découverte de médicaments qui gère en toute sécurité les données biologiques et chimiques privées et externes. Elle offre des fonctionnalités de base, notamment l'enregistrement des produits chimiques, la relation structure-activité, l'inventaire des produits chimiques et les carnets de notes électroniques.l'inventaire chimique et le carnet de laboratoire électronique.

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