La courbe dose-réponse

15 février 2017

courbe de réponse à la concentration courbe de réponse à la dose

Du poste de travail de Nigel R. A. Beeley, CDD Advocate

Depuis les réflexions de A. V. Hill (1) il y a plus de 100 ans, qui ont abouti à ce que l'on appelle aujourd'hui l'équation de Hill-Langmuir (2) pour décrire les observations pharmacologiques (les effets contractiles de la nicotine sur le muscle droit-abdominis de la grenouille, développés plus tard avec le système d'hémoglobine O2) comme des interactions bimoléculaires qui suivaient la loi de l'action de masse, la courbe dose-réponse a été une caractéristique fondamentale de la pharmacologie et de la découverte et du développement de médicaments. La courbe est généralement semi-logarithmique, l'axe X étant le logarithme de la concentration ou de la dose et l'axe Y la réponse, généralement mesurée en pourcentage d'une valeur de base. La courbe peut être ascendante (agonistes, activateurs) ou descendante (antagonistes, agonistes inverses) et devrait idéalement être sigmoïdale. Les molécules mixtes agonistes/antagonistes peuvent donner des courbes de réponse à la dose en forme de cloche. Des valeurs clés telles que les concentrations EC50 et IC50 peuvent être lues directement sur la courbe en construisant une ligne verticale et horizontale qui se croisent au point de réponse à 50%. L'application de l'équation de Hill-Langmuir à de telles courbes révèle le coefficient de Hill, nH, qui peut, à son tour, conduire à une meilleure compréhension des modes de liaison des ligands (3). Des variantes plus récentes comprennent l'équation de Gaddum (4) (qui permet à deux ligands d'interagir avec le système biologique) et le diagramme de Schild (5) (un diagramme log/log qui peut distinguer par la forme de la courbe les liaisons non compétitives, compétitives et coopératives, les récepteurs hétérogènes et l'incapacité à atteindre l'équilibre).

Il n'y a pas si longtemps, les chimistes médicaux travaillant dans une équipe multidisciplinaire de découverte de médicaments se voyaient présenter un simple nombre (la CE50 ou la CI50) par leurs homologues pharmacologiques comme indicateur de l'activité biologique. En effet, les publications de chimie médicinale continuent généralement à présenter les relations structure-activité (RSA) sous forme de tableaux en utilisant de tels chiffres. Certains membres de l'équipe ont perdu l'avantage de voir l'ensemble des données derrière les chiffres calculés, la pierre angulaire de l'interface pharmacologie/chimie actuelle.

L'avènement de systèmes de bases de données entièrement intégrés, tels que ceux proposés par CDD Vaultoffre de multiples possibilités d'examen des détails des courbes dose-réponse. Le simple fait d'observer la plaque de dépistage dans un format à code couleur peut fournir un retour d'information instantané sur la qualité, l'"éternuement" par inadvertance sur la plaque, la "bave" de l'opérateur trop zélé, étant immédiatement évidents. Les courbes elles-mêmes peuvent souvent susciter immédiatement le réconfort ou la prudence, la chute ou l'augmentation soudaine de la courbe par rapport à la forme sigmoïdale idéale, la présence d'une "ligne droite" même si l'ordinateur a produit un ajustement sigmoïdal, l'incapacité d'atteindre une réponse maximale attendue à des concentrations élevées, etc. etc. qui conduisent à plus de questions que de réponses qui sont généralement suivies d'expériences répétées. La base de données moderne calcule les courbes à la volée, ce qui permet également de manipuler la courbe dose-réponse, par exemple en retirant une valeur aberrante évidente du calcul de la courbe (PAS de l'ensemble des données), pour voir comment la courbe change. En somme, pendant 90 ans, les réflexions d'A. V. Hill et de ses successeurs ont été en grande partie cachées aux équipes multidisciplinaires de découverte et de développement de médicaments (6) ... au cours des 15 dernières années, les bases de données intégrées ont changé cela pour le mieux.

Références :

Ce blog est rédigé par des membres de la communauté CDD Vault . CDD Vault est une plateforme informatique hébergée de découverte de médicaments qui gère en toute sécurité les données biologiques et chimiques privées et externes. Elle offre des fonctionnalités de base, notamment l'enregistrement des produits chimiques, la relation structure-activité, l'inventaire des produits chimiques et le carnet de laboratoire électronique.l'inventaire chimique et le carnet de laboratoire électronique.

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