エボラウイルスの発生を踏まえた創薬の加速化の視点

世界中の多くの人々がそうであるように、私たちも西アフリカにおけるエボラウイルスの壊滅的な影響を目の当たりにしてきました。私たちは、大きな危険を冒してまで患者に対応し、病気をある程度コントロールできるようにした医療機関や医療従事者の重要な貢献に感銘を受けています。特に危機的状況下では、シームレスで効果的なコラボレーションが重要です。コラボレーションは、現在の知識の伝達を促進し、薬剤の再利用や新しい薬剤の発見など、将来の行動を調整することができます。私たちは、創薬に携わる者が何らかの形で貢献することはできないかと考えました。私たちは、エボラウイルスに対して何らかの活性を示す分子に関する興味深い発表結果を多数見つけ、その中にはFDA（米国食品医薬品局）に承認されている薬剤も含まれています。 CDD Vault科学界のために公開しています。 (参考文献：Madrid et al.およびJohansen et al.）

エボラウイルスに対するFDA承認済みの有効性がin vitroで確認されています。

これらの化合物に基づく最近のファーマコフォアは、エボラウイルスタンパク質35（VP35）のリガンドのファーマコフォアと密接に一致することが提案された。これらの化合物は、この受容体との良好な阻害性相互作用を提供する可能性が高いことを示唆しています。VP35はRNAポリメラーゼ転写複合体のコファクターであり、インターフェロンαおよびβの誘導に必要なインターフェロン調節因子3の活性化を阻害することにより、ウイルスが免疫応答を回避するのを助ける。したがって、VP35をブロックすることにより、エボラウイルスに対する宿主免疫応答の増強が可能になるはずである。

別の最近の研究では、臨床的に承認されている3つのチャネルブロッカーがエボラウイルスの細胞内侵入を阻害する能力が強調されている。これらの薬剤：アミオダロン、ドロネダロン、ベラパミルは、ヒトで到達する濃度でin vitroで 投与され、いくつかのフィロウイルスに対して有効であった。著者らは、これらの薬剤は、エンドソームの後期処理を阻害することによって、あるいはウイルスの侵入に必要なカルシウムシグナル伝達を阻害することによって作用するのではないかと仮説を立てている。

エボラウイルスの侵入を阻害することが示された分子

これらの化合物はいずれもエボラを標的にして設計されたものではない。アモジアキンおよびクロロキンは抗マラリア薬である。クロミフェンおよびトレミンフェンはエストロゲン受容体調節薬である。アミオダロン、ドロネダロン、およびベラパミルは抗不整脈薬である。しかし、これらはすべて経口で生物学的に利用可能であり、ヒトにとって安全である。したがって、承認された治療法がなければ、これらの薬剤は、大規模な集団におけるエボラウイルスの蔓延および死亡率を防止するための迅速かつ実行可能な選択肢となり得る。

また、米国でインフルエンザを対象とした第3相臨床試験が行われており、日本でも承認されているファビピラビルは、マウスのエボラウイルスに対して有望な効果を示しています。ファビパラビルは、ウイルスのRNA依存性RNAポリメラーゼを選択的に阻害することで作用すると考えられており、多くのウイルスに対して活性を示している。その後回復した少なくとも1人のエボラ患者にファビパラビルが投与され、日本は世界保健機関（WHO）への供給を申し出ている。

ファビピラビルがマウスのエボラウイルスに効果的

これらのFDA承認薬や臨床試験中の薬以外にも、in vitroやin vivoで活性を示した化合物は数多くあります。これらの化合物は、すぐにヒトに使用できるものではありませんが、創薬のために改良された魅力的な出発点となるかもしれません。経験豊富な医薬品化学者が最近、これらの化合物を評価して問題となりそうな部位を特定し、エボラ出血熱のデータが報告されている55化合物のデータセットをここに公開しました。 もちろん、CDD Vault のような共同ツールを使って、エボラウイルスの低分子データを保存し、他の無視されていた、あるいは商業的な創薬共同研究の進展を促すために行われたのと同じ方法で利用することができます。

これらのFDA承認薬の他に、感染細胞でのインターフェロン産生に必要な細胞酵素s-アデノシルホモシステインヒドロラーゼの強力な阻害剤である3-デアザネプラノシナAおよび3-デアザアリステロマイシンが、エボラウイルスに対して強力な活性を示している。また、これらの化合物は強力な抗がん作用を有しているが、臨床試験には至っていない。ヒトでの使用には至らないが、創薬努力の中で洗練される魅力的な出発点となるかもしれない。

エボラウイルスに対する活性を有するオリゴヌクレオチドアナログ

人の健康の量と質の向上に取り組むことは大変名誉なことです。 また、社会的、政治的、経済的な調整が科学的な知識と同じくらい助けになる時があることに気づく謙虚さも必要です。 ゲイツ財団 などは、医療インフラの重要性を強調しています。 今回のアウトブレイクからは、創薬に関するものもあれば、次のリスクへの対応率を向上させるために必要なインフラに関するものもあり、非常に多くの教訓があります。