ジョエル・フロインドリッチ博士（UMDNJ
2012年6月12日
CDD スポットライト ハイライト
「CDD Vault は、低分子化合物が標的をどのように変化させるかを理解し、構造活性相関を進化させるプログラムに常に使用しています。私たちは、構造活性相関を進化させ、低分子が標的をどのように修飾するかを理解するプログラムで常に使用しています。これは、私たちにとって非常に価値のあることであり、また、多くの共同研究者と情報を共有できることは、私にとって非常に恵まれた環境です。シームレスにデータを交換することは非常に重要です。また、CDD Vault には膨大な量の公開データが保管されています。
Joel Freundlich Ph.D. は、マサチューセッツ工科大学（MIT）で有機化学の学位を取得した後、製薬会社で8年間勤務し、その後、学術界に転身しました。現在は、ラトガース大学の准教授（薬理学、生理学、神経科学 - NJMS）として、フロインドリヒ研究室を率いている。
インタビュー：Barry Bunin,PhD, CEO, Collaborative Drug Discovery, Inc.
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編集されたインタビューのトランスクリプト
バリー・ブニン
まずは自己紹介と、これまでの研究と今後の研究についてお話していただこうと思います。
ジョエル・フレインドリッチ
UMDNJ - New Jersey Medical Schoolの薬理学・生理学部門、医学部、新興・再興病原体センターの助教授であるジョエル・フレインドリッチです。
私はバイオテクノロジーの製薬業界で10年間過ごしました。 MITでPhD 、産業界の視点から医薬品化学の世界を教え込まれました。8年ほど経った頃、マラリアの分野に出会い、テキサスA&M大学の生化学・生物物理学科でシニアサイエンティストとして研究に戻ることになりました。化学的手法を用いて、マラリアの原虫であるマラリア原虫や、結核の原因となる病原体である結核菌の本質的な生物学を探ることに没頭しました。化学的手法を活用して、これらの病原体の中で薬理学的にターゲットを検証し、治療に介入する方法を理解し、また、これらの病原体の生物学の基本的な理解を深めようとしたのが、私の学術活動の始まりでした。
バリー・ブニン
現在の研究の最終目標と、それを達成するための短期・長期の手段を教えてください。
Joel Freundlich
私たちは、病原体が宿主の中でどのように適応していくのかを研究し、次に宿主が感染にどのように適応していくのかを調べています。最終的な目標は、これらの適応をターゲットのレベルで理解すること、そしてそのターゲットを薬理学的に検証することです。
例えば、あるターゲットが感染症に必須であるかどうかを、特にマウスモデルなどのin-vivoモデルの感染症のレベルで調査しようとすることができます。これらのターゲットを検証することは非常に重要であり、その後、医薬品の定義におけるドラッグリードとなる分子を提供することになります。このようにして、製薬会社と一緒に仕事をして、私たちが作った分子を最適化するためにメディシナルケミストリーに多大な努力を払い、産業規模で真の創薬を進めようとする段階を迎えるのです。
バリー・ブニン
では、なぜ、どのようにCDD を使うのでしょうか？
ジョエル・フレインドリッチ
CDD とのお付き合いは、少なくとも5年以上になると思います。 何年も前に、あなたがソフトウェアを見てみたいと私にメールしてきたとき、私はそのソフトウェアにとても感激しました。構造活動のデータを非常に簡単な方法で記録することができる優れたソフトウェアです。私たちは、構造活性相関を進化させ、低分子化合物がターゲットをどのように変化させるかを理解するプログラムに、CDD を常に使用しています。構造がターゲットの阻害にどのように影響するか、その変化をグラフと数値の両方で追跡することができます。これは私たちにとって非常に価値のあることであり、また、多くの共同研究者と情報を共有できることは、私にとって非常に恵まれた環境です。シームレスにデータを交換することは非常に重要です。また、CDD にアーカイブされている膨大な量のパブリックデータがあります。結核に対するスクリーニングを行うSRIのようなデータセットを全細胞で入手し、その構造を見て部分構造を照会し、何件ヒットしたか、それらの分子がどのようなものかを確認できることは非常に価値があります。CDD はデータの共有を非常に重視しており、コミュニティにとって非常に価値のあることだと思います。顧みられない病気の分野では、これまで皆が行ってきたことを活用して、これらの病気の治療に向けて前進するためには、できるだけ効率的にデータを共有することが重要になるでしょう。
バリー・ブニン
コラボレーションの話が出ましたね。これまで所属してきたグループの中で、また社外の他のグループとの間で、どのようにコラボレーションを行ってきましたか？ これまでのコラボレーションの中で、うまくいったもの、将来的にもっとうまくいくと思われるものについてお聞かせください。
ジョエル・フロインドリヒ
対等な立場で協力し合い、チームメンバーそれぞれが貴重な貢献をしていることを全員が認識することは、非常に重要なことだと思います。結核やマラリアの分野の皆さんは、協力し合うことの重要性や、チーム全員の貢献によって最終的な成果が決まることを学んでいると思いますので、本当に称賛すべきです。このような非常に重要な医療問題では、一人ですべてを行うことはできませんし、協力し合うことで物事をより早く進めることができます。
バリー・ブニン
先ほども少し触れられましたが、CDD が結核の研究にどのように役立つのか、あるいは役立っているのか、さらには薬剤の再利用／再配置といった別の分野にもどのように役立つのか、あなたが専門としている2つの異なる分野を対比させながら、もう少し掘り下げてみたいと思いました。
Joel Freundlich
CDD は、他の人が提供した構造活性相関という非常に貴重なリソースを提供してくれます。「この分子を作って結核に対してテストした人はいますか？ 文献を検索することもできますし、最近のツールは10年前、20年前よりも性能が向上していますが、CDD はデータのアーカイブという点で結核の分野では非常に充実していますので、非常に価値があります。
再利用については、ショーン・エキンスと私が以前に発表したことがありますし、ショーンやあなたもこの分野で幅広く発表しています。CDD には多くのデータがアーカイブされており、構造を描いてボタンを押すだけで、すぐに利用できるようになっています。 現段階では、私たちは車輪の再発明はしたくありません。低分子化合物はツールであると認識しているからです。それ自体にも価値がありますが、化学的なプローブという点で最も価値があり、願わくば最終的な治療法の種となるものだと思います。 ですから、既知の薬や承認された薬、そしてそれらを対象とする疾患に対してスクリーニングを行ったかどうかを示すアッセイデータにアクセスし、実際のデータがどのようなものであるかを確認することは非常に重要です。これは、単に優れた活性があるかどうかというレベルでも、非常に重要です。たとえ承認されている薬であっても、抗マラリア薬としてすぐに再利用できれば素晴らしいことです。そうでなければ、化学的プローブとしての価値があります。 これは、CollinsとWorkmanの定義とは異なりますが、彼らはケミカルプローブを生物学的活性の点で非常に特異的なものと定義しています。しかし、再利用することで、非常に価値のあるケミカルプローブにアクセスすることができると思います。
バリー・ブニン
興味深い、あるいは注目に値すると思った誰かの研究について、共有する価値があると話してもらえますか？
ジョエル・フロインドリッチ
最近思い出すのは、Eric Rubin、Chris Sassetti、Kyu Rhee、Dirk Schnappingerらの論文です（Wei JR, Krishnamoorthy V, Murphy K, Kim JH, Schnappinger D, Alber T, Sassetti CM, Rhee KY, Rubin EJ.Depletion of antibiotic targets have widely varying effects on growth.Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Mar 8;108(10):4176-81.)この論文は、標的の脆弱性という非常に興味深い問題に着目した、優れた論文です。 この論文では、ターゲットの脆弱性という非常に興味深い問題を取り上げており、全細胞アッセイで成長障害を確認するために、どの程度までタンパク質レベルをノックダウンする必要があるのかを調べています。この研究は、エリック・ルービンとクリス・サセッティの研究（PMID:11606763、PMID:12657046、PMID:14569030）や、ビル・ビシャイとギャヌー・ラミシェーンの研究（PMID:12775759、PMID:15784600）に基づいており、トランスポゾンサイト変異誘発データを用いて、TBのどの遺伝子がin vitroまたはin vivoの成長条件で必須であるかを調べています。Eric Rubinをはじめとする研究者たちの研究は、どのような標的が最も脆弱であるかという点で興味深く、示唆に富んでおり、結核の創薬分野での取り組みに優先順位をつけることができます。また、どのような要因がこの脆弱性に寄与したのかという点でも、根本的に興味深い問題だと思いますので、その出版に拍手を送りたいと思います。
バリー・ブニン
10年間の業界生活の中で、啓発されるような興味深い結果や経験についてお話いただけますか？
ジョエル・フレインドリッチ
産業界は、時間的にもコスト的にも可能な限り効率的なクリティカルパスを切り出すために、厳しい決断を下すことに長けていると思います。どのマイルストーンが重要なのか、新しい治療法を推進するためにはどのような活動が重要なのか、といったことを質問してきます。これは非常に重要なことですが、学者が忘れがちなことでもあります。これは非常に重要なことで、学者が忘れがちなことでもあり、ペットプロジェクトを長く抱え込んでしまうことでもあります。裏を返せば、長く抱え込むことが功を奏することもあるということですが、産業界は時間とコストをできるだけ効率的に使うために、ゴー・ノー・ゴーの決断をしなければなりません。
バリー・ブニン
あなたの研究キャリアの中で、個人的に興味深い経験や、結果が特に興味深く、刺激的であった「あっという間」の瞬間は何ですか？
ジョエル・フレインドリッチ
出版物に関連することはあまり話さないようにしていますが、動物モデルで生体内での化合物の活性が確認された場合、それは非常にエキサイティングなことだと思います。結核の分野では、マウスの感染モデルが実際のヒトの結核感染をどれだけ反映しているかについて、常に非常に良い議論がなされています。同時に、マウスモデルで有効性を示した化合物とヒトで有効性を示した化合物の間には、非常に良い相関関係があります。これは、実際に現場で効果を発揮し、生体内での活性を示すための道の第一歩だと思います。 自分が設計し、製造し、初期段階を経て完成させた化合物が、マウスモデルで有効性を示したとき、それは本当に素晴らしいことです。
バリー・ブニン
それでは、良い締めくくりになりましたね。それでは、お時間をいただきありがとうございました。ジョエルさん、そして素晴らしいCDD Spotlightを。
このブログは、CDD Vault コミュニティのメンバーが執筆しています。CDD Vault は、プライベートおよび外部の生物学的・化学的データを安全に管理する、ホスト型の創薬インフォマティクス・プラットフォームです。化学物質の登録、構造活性相関、化学物質のインベントリ、電子ラボノート機能などのコア機能を提供しています。化学物質の登録、構造活性相関、化学物質のインベントリ、電子ラボノート機能などのコア機能を提供しています。
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