線量反応曲線

2017年2月15日

濃度応答曲線 線量応答曲線

Nigel R. A. Beeley氏のワークステーションより、CDD Advocate

100年以上前のA.V.ヒル（1）のmusings以来、質量作用の法則に従ったバイモレキュラー相互作用として薬理学的観察（カエル腹直筋上のニコチンの収縮効果、O2ヘモグロビンシステムで後に詳述）を記述するためにヒル-ラングミュア方程式（2）として知られているものを生産し、用量-反応曲線は、薬理学と創薬と開発の両方の基本的な機能となっています。曲線は一般的に半対数で、X軸は濃度または用量の対数であり、Y軸は応答であり、通常、いくつかのベースライン値のパーセンテージとして測定されます。曲線は上昇（アゴニスト、エンハンサー）または下降（アンタゴニスト、逆アゴニスト）のいずれかであり、理想的にはシグモイドでなければなりません。アゴニスト/アンタゴニストの混合分子は、ベル型の用量反応曲線を提供することができます。このような濃度EC50とIC50のような重要な値は、50％の応答のポイントで交差する垂直線と水平線を構築することによって、曲線から直接読み取ることができます。そのようなカーブへのヒル-ラングミュア方程式の適用は、ヒル係数、nHを明らかにし、順番に、リガンドの結合モードのより良い理解につながることができます(3)。最近では、Gaddum方程式（4）（生物学的システムと相互作用する2つのリガンドの場合）やSchildプロット（5）（曲線の形状によって、非競争的な結合、競争的な結合と協調的な結合、不均一な受容体と平衡に到達できないことを区別することができるlog/logプロット）があります。

学際的な創薬チームで働く薬理化学者が、生物学的活性の指標として、薬理学的なカウンターパートから単純な数字（EC50またはIC50）を提示されるのは、それほど昔のことではありませんでした。実際、医薬品化学の出版物では、通常、このような数値を用いて構造活性相関（SAR）を表形式で報告し続けています。今日の薬理学/化学インターフェースの基礎となる計算された数値の背後にある完全なデータセットを見ることの利点は、チームの一部で失われてしまった。

のような完全に統合されたデータベースシステムの登場により、線量反応曲線の詳細を検討する機会が増えた。 CDD Vaultのような完全に統合されたデータベースシステムの出現により、用量反応曲線の詳細を検討する機会が増えています。スクリーニングプレートを色分けして目視するだけで、プレート上の不注意な「くしゃみ」や熱中しすぎたオペレーターの「よだれ」がすぐにわかり、品質に関するフィードバックを得ることができる。また、理想的なシグモイド曲線と比較して、曲線が急に下がったり、上がったりしている場合、コンピュータがシグモイド曲線にフィットしているにもかかわらず、「直線」が存在する場合、高濃度で期待される最大反応に到達しない場合など、曲線自体がすぐに快適さや注意を喚起してくれることが多い。最新のデータベースは、その場で曲線を計算し、明らかな異常値を曲線の計算から（データセットからではなく）取り除き、曲線がどのように変化するかを確認するなど、用量反応曲線を操作することもできます。結局のところ、90年間、A.V.Hillとその後継者たちの考察は、学際的な創薬・開発チームの一部からはほとんど隠されていました(6)が、過去15年間の統合データベースによって、その状況は良い方向に変わりました。

参考にしてください。

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