게스트 블로그: 조나단 배울 박사, 약용 화학 그룹 리더, WEHI에서 암 치료제 CRC

2010년 3월 8일

우리는 CDD 지역 사회에 유용한 개발에 관심을 가지고 싶습니다.  이 경우 최근 발표된 J. Med. Chem 논문 은 SAB 회원인 크리스토퍼 리핀스키(Christopher Lipinski)가 "선별 라이브러리에서 팬 분석 간섭 화합물(PAINS)을 제거하고 바이오아시에 있는 배제를 위한 새로운 하위 구조 필터"라는 제목으로 우리의 관심을 끌었습니다.  우리는 이 논문이 마약 발견 지역 사회가 빨간 청어에 귀중한 자원을 낭비하는 것을 피하는 데 도움이 될 것이라고 생각합니다.  우리는 저자로부터 게스트 블로그 항목을 후원하게되어 기쁘게 생각하며, 호주의 월터 와 엘리자 홀 의학 연구소의 조나단 배울 박사의 과학적 운전자의 호의 뒤에 있는 몇 가지 개인적인 고려 사항을 강조합니다.  이 중요한 일을 강조하는 것 외에도 지역 사회의 다른 사람들에게 이 주제 나 다른 시기의 주제에 기여하도록 초대합니다.

"특허 출원 및 발행 특허는 이제 학계에서 양질의 원고로 재직 의사 결정/ 지위를 위해 가치 있게 되었습니다."

— 제프 오베 2009

번역 연구가 케이퍼인 경우, 학술 약물 발견의 어려운 여정을 보상하는 약간의 아스파타메는 항상 환영하기 때문에 이 인용문은 귀에 음악이 될 것입니다. 요컨대, 부가 가치 연구의 어려움을 인식하는 것은 견인력을 얻고있는 것으로 보인다. 높은 시간, 당신은 당신의 화합물이 특허에 의해 보호되는 경우에만 가치가 있다는 것을 알고 있고이 과정이 적시에 게시를 방해 할 수 있다는 것을 알고 있기 때문에 - 그래서 당신의 작품을 판단하는 다른 메트릭은 합리적이다.

그리고 정의에 따르면, 특허는 참신함과 실용성을 의미하며, 일부 사람들에게는 독창성에 대한 추론으로도, 바로? 그들의 돈이 어디로 가는지 납세자에게 눈에 띄게 보여줄 수 있는 더 좋은 방법은 무엇일까요? 이 개념은 보상과 격려해야한다, 번역 연구와 마찬가지로.

물론 문제가 있습니다 : 이니셔티브의 스커릭을 가진 모든 변리사는 아마 카박스피펜 -2-yl 아세테이트의 진통제 또는 해열 속성에 대한 잠정 특허를 제출하고 행복하게 대가로 몇 달러를 취할 수 있습니다 (잠정에 대한 몇 가지, 그러나 나중에 는 추한 변함). 특허는 피어 검토되지 않으며 논문과 달리 관련된 과학적 독창성에 대한 준비 된 평가를 허용하는 방식으로 작성할 필요가 없습니다. 그리고 특허가 부여 된 후 아마도 몇 년 후 작품이 심지어 소설과 유틸리티의 합리적인 보증이 부여 된 후 아마도 몇 년 후까지아니다. 이렇게 하면 번역 트랙 레코드를 판단하는 데 지저분한 메트릭이 될 수 있습니다. 진짜 스튜. 그래서 명백한 해결책은 동료 검토가 실제 과학적 진보의 평가를위한 가장 편법 과정이기 때문에, 출판과 함께 제공되는 더 많은 특허를 가치하는 것입니다, 오른쪽?

유감스럽게도 아니, 그리고 지금 학술 화학 생물학 넥서스는 가마솥에. 어떤 강력한 결혼처럼, 이 훌륭하고 찬사를 받은 연합은 문제 없이 는 아니며, 지금 당장은 공개되고 있습니다.

특히, 나는 당신의 주요 경쟁 분석에 불을 화합물의 발견에 대해 여기에 얘기하고, 다음 보조 바인딩 분석에서 확인, 마지막으로 세포 기반 분석에서 성공적으로 판독. 조명 검색의 비트는 관련 화합물에서 생물학적 활동의 건강한 증거를 밝혀 – 항상 좋은 징후 [사용 가능한 아날로그는 수많은 하지만 생물학적 문헌이없는 그 클래스반대로. 명확한 옐로우 카드. 이 유용한 링크를 참조하십시오. 크리스토퍼 리핀스키, PhD (전 화이자, 멜리어 디스커버리)]. 그리고 알려진 약물에 대한 유사점을 볼 수도 있습니다. 그래서 번성, 당신은 명확한 IP 공간에 몇 가지 아날로그를 만들고, 물질 특허의 구성을 제출, 즉시 합리적인 저널과 짜잔에 게시! – 번역 실적이 좋아보이기 시작했습니다.

그러나 문제가 있습니다. 큰 문제. 이 화합물은 실제로 쓸모없는 좋은 기회가 있다 단순히 당신이 그들에 던져 어떤 분석에서 거짓 판독으로 당신을 능가. 검사 세트가 알려진 반응성 그룹에서 무료로 필터링된 경우에도 암에 대한 다음 치료법은 그럼에도 불구하고 단백질 반응성이 있으며 개발의 희망이 거의 없을 수 있습니다.

예를 들어 알케닐로다닌을 가져 가라. 그들은 종종 착색, 금속을 chelate 및 여러 가지 방법으로 단백질과 반응 할 수 있습니다 - 사이드 체인 뉴클레오필과 펩티드 백본 – 로다닌 자체에 하나 이상의 반응 성 사이트와 함께! 일부 진두에서하지만 다른 사람에, 반응성은 빛 유도 될 수있다. 더 나쁜 것은, 그(것)들은 단지 당신의 단백질에 대하여 명중으로 등록하고 선택성 통제로 사용된 다른 것이 아닙니다. 기본적으로, 이러한 성가신 여러 다른 분석 프로토콜에서 확인할 수 있으며 실제 히트로 설득력있게 나타날 수 있습니다. 쉽게 사용할 수 있는, 그들은 실리코 선별 안타의 세트에서 일반적 이며 유사 하 게 확인 된 활성으로 자신을 제시 합니다–그리고 동시에 실리코 화면에서 유효성을 검사 하는 것으로 나타납니다. 젖은 또는 건식 스크리닝에서, 이 화합물은 유감스럽게도 존재할 수 있는 더 본질적으로 최적화가능한 다른 약한 화합물에 대한 진행을 위해 스스로를 선택할 수 있습니다(또는 그렇지 않을 수도 있음).

HTS의 초기에, 제약 업계는 의심의 여지가 이러한 검열 안타의 많은 지인을 만들었을 것이다 그리고 몇 년 동안 반드시 "이동"옵션으로 인식했다. 학술 연구원은이 역사적인 사치를 가지고 있지 않은 전체 상황은 학자들에 의해 HTS에 상대적으로 갑작스런 접근에 의해 악화된다.

나는 알고 있어야합니다. 이 슈퍼 스마트 거짓 긍정 (SSFPs, 누구?), 이러한 팬 분석 간섭 화합물 (고통 아마도? – 흠, 확실히 더 맛) 우리에게 몇 년 전에 몇 가지 슬픔을 야기했다. 그 이유, 우리는 이러한 PAINS와 내 동료 조지나 할로웨이 박사를 식별 하기 위해 몇 가지 노력을 촬영 하 고 난 최근 약용 화학의 저널에 우리의 결과 발표, 우리의 모든 결과 자유롭게 사용할 수 있도록. 우리는 기쁘게 생각하지만이 작품이받은 관심에 겸손합니다.

로다닌은 우리가 식별하는 잠재적 인 고통의 400 개 이상의 클래스 중 하나입니다. 그러나 이들 중 대부분은 싱글톤입니다 - 희귀 한 화학 - 그리고 학술 연구원은 최악의 범죄자를 인식하는 학습에 협박해서는 안됩니다; 이들은 잘 정의되고 쉽게 인식 된 클래스의 소수에 의해 지배된다.

그렇다면 유망한 생물학적 데이터를 제시하는 고통을 발견하면 어떻게 해야 할까요? 내 본능적인 반응은 "반사 드 사위"프로토콜을 제정하는 것입니다 (오히려 덜 효과적인 협정보다): alacrity를 피하고 자동 의심과 가까운 친척을 존중.

그러나이 응답은 강력하게 자격을 갖추어야합니다 : 현재, 그것은 덜 알려진 PAINS 중 하나이며 여전히 덜 알려진 동안, 질문에 대답하는 것이 유용 할 수있다 "이 내 분석방해 될 수 있다면, 어떻게 그렇게?" 사실, 나는 우리 모두가 더 나은 우리의 다양한 현재와 미래의 클래스를 정의 할 수 있도록 PAINS를 더 잘 이해하는 데 도움이 학술 약물 발견 커뮤니티를 환영합니다. 예를 들어, 우리가 논의하는 융합된 테트라하이드로퀴놀린이 어떻게 단백질 반응성이 있는지 알고 싶습니다. 이 것을 발견하는 첫 번째 사람은 쉽게 자신의 결과를 게시 할 수 있습니다 : 우리는 PhD 특히 조사 중인 특정 클래스의 SAR에 대한 자세한 내용은 다른 putative PAIN을 조사합니다.

이 글을 읽는 분은 너무 늦을 수 있으며 학생이 끝나고 게시 할 준비가 되어 있을 수 있습니다. 나는 모든 사람들이 그러한 요구에 공감한다고 생각하지만, 적어도 잠재적 인 문제에 대한 암시가 원고에 쓰여질 수 있습니까? 그리고 어쩌면 유망한 리드로 당신의 고통을 페인트하지?

더 일반적으로, 정품 분석 긍정으로 모든 출판보고 화합물 이상적으로 설득력있는 데이터의 swathe를 동반한다. 이것은 특정및 가역적 인 결합의 증거를 포함, 명확한 SAR 말에 다스 좋은 프로브와 가능한 경우 기능적 바이오 마커 반응 (생화학; 세포 좋은 하지만 필요하지 않음). 문헌이 다른 어필의 다른 표적에 대한 안타와 유사한 화합물로 가득 차있다면, 붉은 깃발이 올라가고 플레이어는 필드에서 전송됩니다. 아이러니하게도, 이러한 문학의 부재는 단순히 희귀 한 화학을 다룰 수 있기 때문에 안심으로 받아들여서는 안됩니다 (다른 이유로 위의 링크 참조). 문학이 반드시 스크리닝 기반이 아니라 더 다운스트림이 되는 사이에 있는 무언가가 바로 맞습니다.

이 점이 만들어지거나 적어도 포인트가 최적화되지 않은 경우 구조적으로 의심되는 상영 안타를 게시하는 것에 대해 완전히 완화됩니다(비록 로다닌과 몇 가지 다른 사람들이 있었음에도 불구하고). 이것은 어느 정도 여전히 유용한 대중 인식 운동이며 그러한 측면에 대한 우리 그룹의 향후 작업을 볼 수 있습니다.

실용적인 의미에서, PAINS를 식별하는 가장 쉬운 방법은 (Sybyl의 사용자를 위해) 우리의 논문에 제공 된 slns를 사용하여 dbslnfilter를 실행하는 것입니다 (또는 PDF에서 변환이 번거로운 것으로 판명되는 경우 텍스트 파일에 대해 저에게 연락) 실험 섹션에 자세히 설명된 대로 (크레이그 모튼에게 현재 ASAP 기사에서 수정된 오류를 따기위한 많은 감사). SMARTS 의 사용자를 위해, 우리는 또한 초기 동료 이안 왓슨, 락슈미 아켈라, 라자르시 구하와 늑대 Ihlenfeldt의 노력 덕분에이 형태로 필터를 제공 할 수 있기를 바랍니다.

현재 목표는 이러한 필터를 완벽하게 작동하는 것입니다. CDD.

우리의 논문에서, 우리는 또한 보충 정보 (그림 S1)에 있는 광범위한 목록에서 우리의 모든 가능성과 putative PAINS의 구조적 표현을 제공합니다. 정확도는 낮지만 텍스트 필터를 처리할 수 없는 사람들에게 유용합니다. 그러나 그들의 역할은 단순히이보다 더 큰 : 그들은 텍스트 필터의 엄격한 정의에 의해 인식되지 PAINS를 인식하는 열쇠를 제공합니다. 이것은 우리의 PAINS 논문에서 논의되지 않은 몇 가지 설명이 필요합니다.

고통의 "cyano_imine"가족을 살펴 보자. 이러한 추가 그림 S1에서 쉽게 찾을 수 있습니다 어디 PAINS 알파벳 순서로 나열 됩니다.

cyano_imines

여기서 괄호 안에 있는 숫자는 우리 도서관에 있는 이들의 수를 알려줍니다. 그런 다음 이 번호는 S24 페이지에서 가족 크기 순서로 필터링되는 보조 표 S7에 유용하게 연결되며 cyano_imine_A 정확한 슬론 정의가 쉽게 배치됩니다. 이 표에는 "분석 수"의 분석이 포함되어 있기 때문에 보충 표 S9이 더 일반적으로 사용될 수 있습니다.  이 표에는 PAINS가 라이브러리에서 발생하는 빈도순으로 나열됩니다. 따라서 다음 데이터를 쉽게 얻을 수 있습니다.

고통 테이블

여기에 예를 들어 매우 불쾌하고 아무도 반대로 2와 6 assays 사이에 명중 비율 ("EBAELL"값)은 275 %입니다 그 cyano_imine_B 볼 수 있습니다! 30% 이상의 것은 나쁘고 cyano_imine_C 더 나쁩입니다. 단백질 뉴클레오포필러에 의한 니트릴 이나 아이민에 대한 공격이 문제가 될 수 있다고 추측하는 것은 어렵지 않습니다.

그런데 왜 우리는 처음에 그런 그룹을 필터링하지 않았을까요? 잘 시작을 위해, cyano_imine_B Levosimendan에 존재하지만 명백하게이 iv 전용 활성 약물의 PK는 구두 활동과 긴 반감기가 필요했다면 촬영. (http://indianpediatrics.net/july2009/593.pdf). 둘째, 당신이 당신의 에세이에서 그들을 찾을 때까지 공개되지 않은 기능 그룹의 모든 조합을 상상하는 것은 매우 어렵다. 어느 쪽이든, 우리는 지금 이것을 검열 안타로 원하지 않으며 우리의 도서관에서 이것을 원하지 않습니다.

그렇다면 이 고통의 클래스의 이름을 어떻게 지정했나요? 모든 클래스가 구조적으로 정의되면 특정 애니라인 (anil_), 알케인 (ene_), 니트릴 (cyano_), 이민 (imine_), 히드라 존 (hzone_), 피르롤 (pyrrole_), 기타 이질 (het_), 황 함유 이질 (het_thio_) 및 티오카본 을 함유하는 등 반복되는 주제가 있다는 것이 분명 thio_했습니다. 나는 가장 문제를 일으킬 수있는 그룹에 루트 이름을 제공하려고 ... 따라서 "cyano_imine_".

몇 가지 예를 살펴보겠습니다.

더 많은 고통

"Het_thio_"은 의심되는 문제가 있는 (엔도- 또는 엑소-) 유황이 존재하고 링 융합도 설명되는 임의의 이종사이클을 설명합니다. 그러나 예를 들어 외세포 알케인이 있다면, 이것은 우선순위가 될 것입니다. S-N 채권이 존재하는 경우,이 상당히 문제가 기능은 "het_thio_N_5A"에서와 같이 자신의 명명법 ("thio_N")을 얻습니다. 때때로 나는 "naphth"에서와 같이 여러 다른 클래스에 존재하는 쉽게 인식 된 시스템을 제공하기로 결정했습니다. 필터에는 7개의 나프탈렌 함유 수업이 있으며, 그 중 4개는 napth_amino_ 그룹에 속합니다. 따라서 이 경우 "het_" 루트 이름에서 찾을 수 없습니다. 마찬가지로 "thio_carbam_ene"과 마찬가지로 티오카보닐이 우선순위를 차지합니다.

나는 절대 엄격을 주장하지 않으며 아래 thio_pyridine_A 정말 "het_thio_6_furan"이어야한다는 것을 주목한다. 하지만 당신은 내 드리프트를 얻을.

thio_pyridine

왜 이 세부 사항으로 들어가고 있습니까? 이 필터가 의도치 않게 악보다는 선에 사용될 위험이 있기 때문에, 그 이유입니다. 예를 들어, 주어진 연구원은 이것을 히트로 가질 수 있습니다.

추가 cyano_imine

이것은 현재 엄격하게 정의되어 있기 때문에 필터에 의해 인식되지 않을 것이므로 "우리는이 화합물이 고통이 아니라는 것을 보여 주었다"는 결론을 내릴 수 있습니다. 그러나 그것은 분명히 화합물의 매우 문제가 cyano_imine_ 클래스에 속하고 그 자체는 그럴듯하게 문제가 고통이 될 것입니다. 학술 연구원은 내 명명 시스템에 익숙한 경우, 그들은 쉽게 이것을 찾을 수 있습니다 (괄호로 나는 우리가 제공하는 기능 그룹 필터가 이전에 사용되지 않는 경우 어느 쪽도 실제 nasties인식 될 수 없습니다 지적).

그래서 왜 나는 정의를 확대하지 않았다 : 예를 들어, 모든 황 함유 화합물과 모든 시아노이민을 제거하기 위해? 우리의 필터의 알파 버전에서 나는 많은 경우에이 라인을 내려 갔다, 그러나 나는 거의 모든 것의 모양을 싫어하기 시작하고 아마도 양성 시스템의 점점 더 많은 숫자가 제거되고 있었다 발견 (이 자연적인 인간의 경향이 때때로 큰 제약으로 확장하고 진정한 선별 다양성에 대한 감소 액세스결과 한 가지 궁금). 예를 들어, 나는 문제가있는 화합물과 자주 연관시키는 것처럼 보였고 또한 매우 일반적인 화합물이기 때문에 모든 히드라존을 문제로 정의하는 것을 고려하고 있었습니다. 그러나 추가 검사에서는 특정 하위 등급의 히드라존이 주요 문제를 일으키고 있음이 분명했습니다. 실제로, 우리의 가장 성공적인 의약 화학 프로그램 중 하나는 우리가 다른 결합 요소 사이의 대체 연결이 상업적으로 표현되지 않았기 때문에 우리가 결코 발견하지 못했을 하이드라 존 함유 히트로 시작했다. 그리고 우리는 PK 책임 히드라존 연결을 상당히 신속하게 최적화 할 수 있었습니다.

그래서 결국, 나는 순전히 증거 기반 접근 방식을 채택하고 구조 클래스를 정의하고 EBAELL 비율이 상당히 높은 보다 구체적인 하위 클래스를 제공하기 위해 노력했다.

마지막으로, 기술. 우리가 정의하는 480 홀수 클래스가 반드시 모든 PAINS가 아닙니다. 그것은 고통으로 정의 되는 화합물 클래스에 대 한 중요 한 기소 그래서이 단계에서 클래스는 우리의 애서에 문제가 있어야 합니다 요구 했다, 하지만 유사한 화합물 다른 assays를 사용 하 여 다른 목표를 타격 하는 문헌에 증거가 있어야 (특권 구조와 PAINS 가 혼합 될 수 있습니다 흥미로운 상황. 그리고 어떤 면에서 또한 역설, 이러한 기준에 의해 따라서 처음에 게시 하는 거짓 긍정 필요 하기 때문에!). 나는 단지 가장 일반적이고 명백한 가능성이 후보에 대한 내 논문에서 문학 검색을 착수하고 그래서 PAIN 상태에 문제가 클래스의 소수를 상승하고 나는 우리의 논문의 본문에 이 이름을 지정합니다. 이러한 이유로 우리는 보충 그림에 나열 하는 수많은 다른 클래스 는 현재 putative PAINS 를 호출.

나는 우리의 필터가 약간의 학술 약물 발견 연구원을 돕고 간접적으로 효율적인 치료 개발을위한 더 나은 포인트의 문학의 농축으로 이어질 수 있기를 바랍니다.

지금은 과학 문헌이 잘못된 정보 출판물로 넘쳐나는 것은 유감스상 입니다.

그러나 유리 집에 사는 사람들은 돌을 던져서는 안됩니다. 이러한 고통 중 일부는 최근 과거에 저와 제 동료들을 속여 주었습니다. 그들은 누군가를 속일 수 있습니다. 글쎄, 거의 모든 사람. 많은 큰 제약을 바보 하지 않을 것 이다 (비록 우리가 믿는 이유가 우리의 덜 알려진 PAINS 의 일부 그들 중 일부에 새로운 수 있습니다).

당신은 성공적으로 큰 제약에 생물학적 활성 화합물을 허가 한 경우 (반드시 작은 생명 공학과 확실히 스핀 아웃하지, 큰 제약 경험과 자신의 SAB에 누가에 따라), 당신은 적어도 당신이 특별한 무언가에있어 상당히 확신 할 수 있습니다. 이것은 번역 연구원에 대 한 희귀 하 고 중요 한 이벤트 이며 무면허 임시 특허의 잠재적인 무가치와 완전히 대조적으로. 사실, 빠른 SciFinder 검색에 의해 밝혀진 바와 같이 PAINS에 근거한 특허의 광대 한 숫자는 다소 실망스럽고 그 기관에 엄청난 비용을 나타냅니다.

우리는 우리의 연구소에서 주장 – 몇 가지 성공 – 이것은 생물학자의 자연 논문의 동등한 이상이라고. 반대로, IP에 라이선스를 부여할 수 없다면, 아마도 정직한 답변을 요청해야 합니다.

허가된 IP는 승진 위원회에 진정한 도움을 주어야 합니다. 더 중요한 것은, 아마도 이것은 당신의 번역 실적을 측정하기위한 궁극적 인 유형 메트릭입니다.


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