CDD Spotlight Interview med Enrique Michelotti, NIMH / NIH

Kan 7, 2014

”Jag tror att den största effekten var människor i akademin som inte var vana vid databaser och med utbildningen och användningen fick de inse hur kraftfullt det är att ha ett permanent centralt arkiv, där du kan få åtkomst till data mycket snabbt och korrelera mest framstående mönster. Jag tror att det är den viktigaste effekten genom att tillhandahålla denna nya kapacitet som till och med var användbar för människor som bara inte var vana vid databaser. Det talar verkligen till användarvänlighet och övergripande design av CDD Vault. "


Enrique Linkedin-foto
Enrique Michelotti, Ph.D.

NIMH / NIH,
Programchef
Molecular Libraries and Blueprint Neurotherapeutics Program, Avdelningen för neurovetenskap och grundläggande beteendevetenskap (DNBBS)

Dr. Enrique Michelotti hanterar transinstitutprojekt vid NIH, inklusive Blueprint Neurotherapeutics-projektet som sträcker sig över 15 NIH-institut. Dr. Michelotti har många års internationell erfarenhet inom akademi och industri och arbetar i stora och små företag. Hans erfarenhet av läkemedelsindustrin inkluderar att arbeta som forskningsstipendiat hos Rohm och Haas, samt inom ledning som chef för läkemedelskemi vid Locus Discovery.


Intervjuat av Barry Bunin, PhD Collaborative Drug Discovery, Inc.

Barry Bunin
Jag trodde att jag skulle börja med en enkel fråga bara för att förklara vad som är planen.

Enrique Michelotti
Det finns två olika saker. Den ena är Blueprint och den andra saken är Blueprint Neurotherapeutics. Låt oss kalla det a BP, Blueprint och a BPN, Blueprint Neurotherapeutics. Blueprint är ett stort trans-institutprojekt från NIH. Blueprint Neurotherapeutics är en del av Blueprint och fokuserar på projekt relaterade till vad som kallas Brain Institute, allt relaterat till mental hälsa, neurologiska sjukdomar, ögonsjukdomar, hörselproblem och så vidare. Nu är BPN där vi använder CDD ett stort projekt som försöker utveckla eller att få träffar till leads eller att översätta hits hela vägen till fas en kliniska kandidater. BPN är ett komplext projekt eftersom det involverar biologiska problem som sträcker sig från ögonsjukdomar hela vägen till psykiatriska sjukdomar, och för närvarande använder vi CDD som databas för keminformatik där vi lägger alla sammansatta strukturer genererade i projektet, plus den biologiska aktiviteten som genereras med dessa föreningar.

Barry Bunin
Bra, det är en underbar grundläggande introduktion för folk. Och bara prata lite om din roll på NIH i detta projekt och hur CDD stöder BPN: s mål, som du kallade det.

Enrique Michelotti
Hur BPN fungerar är baserat på en virtuell Pharma-modell. Det deltar kompletterande grupper. Den ena är den huvudsakliga utredaren, PI som föreslår projektet, som granskas av peer, och om det accepteras kommer PI att vara en kritisk del i projektets biologiska utveckling. Den andra gruppen är konsulter som betalas av NIH. Dessa konsulter har en riktigt stark industriell läkemedelsbakgrund, de flesta från stora farma som täcker expertis från analysutveckling, ADME-expertis, medicinsk kemi och även klinisk expertis, och sedan finns det CRO: er, företag som faktiskt tillverkar eller driver in vivo tester. Vi har en kemi CRO, och också en in vivo/ PK CRO, samt GMP-syntes och formulering CRO. Och CDD hjälper oss att skapa ett gemensamt datalagringssätt, så alla i teamet med sådan, inte bara olika bakgrunder, utan också olika geografier, där alla inte är i samma "rum", kan komma åt data mycket snabbt efter att de har genererats och så har alla tillgång till samma data.

Barry Bunin
Jag tror att en nyckelpunkt, jag skulle bara lägga till är att alla har tillgång till vilken information de har tillåtelse att visa och så samarbetspartitionering ... den selektiva delningskomponenten är kritisk när det gäller vem som har behörighet att se vilka data.

Enrique Michelotti
Okej, låt mig förklara det. Det är en sak som för detta projekt var en styrka med CDD. Vi började med sju projekt, utvecklades sedan till att nu ha åtta, och snart kommer vi att ha elva, och varje projekt är oberoende, så det är verkligen viktigt att det inte finns något tvärtal mellan de olika projekten, eftersom varje projekt IP är helt annorlunda . Vi går till det ena universitetet eller till det andra, och CDD tillåter oss att skapa formellt dolda processer, där alla människor i ett projekt bara kan se de data som är relaterade till det projektet, och inte de andra. Vissa människor, som administratören eller kanske en kemist som är involverade i mer än ett projekt, kan se mer än ett projekt, beroende på vad vi beslutar och låter folk se. Datapartitionsrättigheterna styr noggrant vad vi tillåter dessa människor att se.

Barry Bunin
Utmärkt, och kanske bara prata om vad som var involverat eftersom människor var alla på olika platser. Kan du prata om hur CDD och NIH kunde komma igång på bara en månad med dessa olika projekt ur ett tekniskt, men också ur bara ett processperspektiv?

Enrique Michelotti
I processen har vi två mycket olika stadier. Det första steget involverade alla historiska data som varje PI: s team tidigare hade genererat innan de fick tillgång till BPN-resurserna. All den informationen måste placeras i CDD. Och det andra steget var för all ny genererad data. De nya genererade uppgifterna var relativt enkla eftersom vi bestämde oss för hur vi skulle strukturera mallen. Mallarna bestämde noggrant hur informationen skulle läggas i databasen och inte bara det, vilken typ av data och vilka förhållanden att fånga med data. De historiska uppgifterna är annorlunda, och jag tror att det alltid är fallet, för uppenbarligen kunde vi inte ändra dem efter det faktum, så databasen var tvungen att vara tillräckligt flexibel för att tillåta överföring av tidigare genererade data på ett sätt som är relevant, var relevant inte bara för projektet i det ögonblicket, utan också efter att de nya uppgifterna laddades upp för att vara mest användbara när de bryts alla tillsammans framåt. Och detta gjordes verkligen felfritt i CDD med mycket experthjälp från CDD-personalen. Hjälp i båda aspekterna, vid uppladdning och även hur du bäst genererar Excel-filerna med SMILES eller SD-filerna som behövs för att ladda upp data i ett standardiserat, användbart format för gruvdrift till CDD. Och som ni nämner gjordes det förvånansvärt snabbt, inom en månad i alla de sju projekten.

Barry Bunin
Jag kan föreställa mig att andra människor kan bli förvånade över att vår virtuella process kunde hanteras så effektivt, så vad var några av de saker kanske från din branschbakgrund som påverkade den effektiva lanseringen såväl som några av de kontinuerliga förbättringarna som hittills gjorts? Så det är den första startperioden, och sedan när den är klar, hur kan du förbättra när du har fått din första nivå av effektivitet, hur kommer du till din andra effektivitetsnivå, särskilt när du hanterar den inneboende komplexiteten i att arbeta i samarbete med olika grupper?

Enrique Michelotti
Efter att projekten var igång, var det två olika saker som vi gjorde. Först laddades SAR-data med alla primära och sekundära analyser upp. Och sedan laddar vi också in vivo PK-data till CDD. För att säkerställa att det inte fanns något som saknades, laddade vi också upp PK-parametrar till CDD-databasen, även den fullständiga analysrapporten PDF, och det var verkligen kraftfullt eftersom människor inte bara kan få åtkomst till bara några få parametrar i in vivo PK, men hela rapporten, och det var verkligen en av de saker som har varit väldigt viktiga för projektets senaste etapper.

Den andra delen är när vi startade projektet, BPN-projektet, vi fick också medlemmarna i olika team för att se vilka förbättringar de tror kommer att göra användningen av CDD lättare för dem, eller vissa nya saker som CDD inte riktigt stödde på det ögonblicket. Och efter den undersökningen valdes ett antal förbättringar, och sedan i diskussion med CDD-personal prioriterade vi baserat på tre saker. Först BPN: s behov. För det andra, CDD: s behov, vad som var viktigare för CDD, med tanke på dina insikter om de bredare marknadens behov och utveckling. Och för det tredje, baserat på hur snabbt eller hur kostnadseffektivt det kommer att göras. Och under det senaste året hade vi åtminstone 20 idéer. Vi arbetade tillsammans med ett antal förbättringar för att göra databasen enklare att använda för denna breda grupp människor som går från kemister till ADME-specialister till biologer.

Barry Bunin
Så en av de saker som, åtminstone för mig, har varit intressant är utbudet, bredden av CNS-vetenskap som är involverad i dessa undersökningsprojekt för läkemedelsupptäckter. Det finns projekt som arbetar med Alzheimers och ryggmärgsskada, såväl som ett annat projekt där företagets grundare nyligen vann Nobelpris för GPCR-forskning. Kan du prata om att balansera de innovativa biologiska aspekterna med de faktiska tillämpade läkemedelsupptäcktsaspekterna och lite om hur man integrerar kompletterande expertis?

Naturligtvis bara för det som redan har publicerats och offentliggjorts vetenskap, kan du dela hur du arbetar med att översätta dem till nya läkemedelskandidater och i slutändan, som du nämnde, till kliniken ...

Enrique Michelotti
Blueprint Neurotherapeutics är inriktat på projekt relaterade till hjärnan, och även på projekt som tenderar att vara mer riskabla på grund av biologin, tenderar att vara mer nya än ett företag som traditionellt kommer att arbeta med, och för den biologin som är involverad i de flesta av projekt relaterade till BPN är mycket nya. De nya biologiska analyserna gör dem mer riskfyllda. Och som ni nämnde har vi projekt som kommer från Alzheimers, Parkinsons sjukdom, depression, makuladegeneration i ögat, hörselnedsättning och så vidare. Alla dessa projekt tenderar vi att stödja dem eftersom den nya biologin kan förändra hur sjukdomen ses och som jag nämnde tidigare kan de vara mer riskfyllda än traditionella projekt inom läkemedelsindustrin. Vi tävlar verkligen inte med dem och avsikten är att efter att projekten har varit helt eller delvis riskerad, kommer detta projekt att plockas upp av någon i den privata sektorn.

Barry Bunin
Så en av de saker som jag har lagt märke till är att NIH verkar ha fler människor med branscherfaring involverade i programmet. I Blueprint arbetar vi med dig med branscherfarenhet både på Locus Pharmaceuticals plus Rohm och Haas, samt Charles Cywin, som steg genom rankningarna till direktörsnivå på Boehringer Ingelheim, och många andra på NIMH med djup industrierfaring. På NCATS finns Christopher Austin, chef för NCATS kommer från Merck samt Jim Inglese och andra på NCATS som också kommer från Merck och hade erfarenhet av att driva HTS på Pharmacopiea.

Kanske kan du prata lite om hur din branschupplevelse påverkar och påverkar ditt arbete både på NIH och i dessa samarbeten. Vi hade ett tidigare rampljus med en av dina kollegor från baksidan när du var i industrin på Locus, så jag är nyfiken på att höra om övergången från industri till NIH och vad du lärde dig i industrin och hur det påverkar ditt arbete på NIH nu.

Enrique Michelotti
Jag har varit på NIH i tre och ett halvt år och arbetat alltid i det som NIH kallar Trans-Institute Projects, först i Molecular Libraries, det vill säga ett gemensamt fondprojekt som involverar alla institut, någon av 27-instituten i NIH . Blueprint Neurotherapeutics involverar nu 15 olika institut. Som allmän medicinsk kemist, låt oss kalla det, jag har inte haft ett sjukdomsspecifikt fokus, det vill säga att jag inte är bunden till en sjukdom som biologi som kan vara mer specialiserad, och att mångsidigheten har hjälpt mig mycket att hantera så många olika projekt eller olika bakgrund, projekt som jag behövde göra i projektet Molecular Library och Blueprint. Branschupplevelsen ger i allmänhet en viss strikthet på ett sätt att främja projekt som är väldigt viktiga, särskilt när man arbetar med människor som inte har haft den första kunskapen om upptäckt av droger. Ibland på NIH är det en mycket viktig drivkraft för att avriska projekten ur biologiens synvinkel, när du kommer till fas ett, när det väl finns ett bra målbevis för koncept, för att visa vad som verkligen händer. Det är lite annorlunda än vad branschen har gjort tidigare. Industrin går nu också starkt i den riktningen. Den andra saken som branschupplevelsen medför, används till arbetsgrupper, där inte bara en person kan göra projektet framgångsrikt, du behöver allt eller varje område för att klicka, att ha något i kliniken och något på marknaden som går från kemi, biologi, klinisk och all IT-expertis och så vidare, och det var verkligen viktigt i dessa stora Trans-Institute-projekt som jag arbetar med.

Barry Bunin
Kan du prata lite om vad du gillade att arbeta med CDD, vad som gick bra och vart det kunde gå i framtiden också?

Enrique Michelotti
Låt oss först prata inte om själva databasen utan om CDD-företaget. Personalen har varit extremt villig och flexibel att hjälpa oss att modifiera eller anpassa saker för projektets välbefinnande. Mycket flexibel, så det uppskattade jag verkligen. Det hjälpte oss verkligen att få saker på ett sätt som alla kommer att använda. Våra användare kommer från personer som är oerhört experter på databaser, säger för personer som är vana vid mycket sofistikerade läkemedelsupptäcktsdatabaser från industrin, som inte bara handlar om databaser utan de komplexa, flerparametrar, multidimensionella SAR-sökningar och sedan på den andra extremt, för människor som aldrig har gjort någonting med databaser, vilket gör utbildning till en utmaning, och att optimalt betjäna en så bred mångfald av expertis eller förståelsesnivå är en grundläggande utmaning. Och jag tror att alla utbildningar som vi har satt upp, och det har varit en hel del av dem skräddarsydda för olika människor, har varit riktigt hjälpsamma och CDD har varit mycket villiga att hjälpa oss att göra det.

Vad gäller databasen är det jag uppskattar flexibiliteten som gör att vi kan ha all information från projekt - faktiskt från en mängd olika projekt, allt lagrat i databasen och motsvarande förmåga att inte bara söka efter föreningar, biologi och IC50, men också kunna söka efter BPN-nummer efter tidsbundna rapporter och mätvärden. Dessa rapporter visar specifika eller övergripande framsteg för projekten. Dessa är inte bara PK-rapporter utan andra biologirapporter som traditionellt är mycket svåra att specifikt spåra i databaser.

Sammanfattningsvis tror jag att dessa två saker, CDD-personalens vilja att verkligen arbeta med oss, som har varit ett plus, med det andra plus är databasens inneboende flexibilitet.

Barry Bunin
Det är mycket konsekvent med vad vi har sett på vår sida när det gäller utmaningarna och vad som behövs. Jag är nyfiken, innan du började använda CDD, hur var det utan databasen när det gäller att hantera data eller samarbeta och innan du visste att det skulle fungera så bra, vad var det som var involverat i att tänka på hur man ska utvärdera CDD? Kan du prata om hur det var tidigare och hur det är när du hanterade ett samarbetsprojekt?

Enrique Michelotti
När vi startade Blueprint Neurotherapeutics, insåg vi omedelbart att vi behövde en databas och att vi kommer att ha ett centralt permanent arkiv med data. När vi startade projektet i 2010, tidigt 2010, hade vi i åtanke att ha ett databassystem på plats och av de många som vi utvärderade beslutade vi att gå med CDD. Så BPN började med databasen med CDD som leverantör. I de andra projekten som Molecular Libraries, till exempel, var det där helt annorlunda. PubChem var datalagret och sökningarna kördes i PubChem. Det är ett offentligt system, det är en annan typ av system med olika typer av funktionalitet (som direkt integration med andra NIH-databaser och som ett offentligt arkiv) där sökningen inte är så utvecklad som du kan se i CDD eller andra ledande kommersiella databaser. Så före eller post CDD, jag kan inte kommentera BPN eftersom vi började med CDD.

Barry Bunin
Låt mig ställa den sista CDD-frågan, och sedan går jag till mer bara allmänna vetenskapliga frågor. Så när du tittar på effekterna av att arbeta med CDD i ett samarbetsprojekt, kan du prata om påverkan på de olika beståndsdelarna, med biologerna som kör skärmar på olika platser, kemisterna som arbetar på molekylerna och sedan NIH som hanterar projekt. Kan du prata om vad de konkreta effekterna har haft för var och en av de olika användarna?

Enrique Michelotti
Påverkan var särskilt att bara ha rätt tillgång, direkt, för att fatta meningsfulla beslut för projekten. Det sätt på vilket vi arbetar i BPN, det finns schemalagda möten eller schemalagda telekonferenser där hela teamet ringer in och det finns en diskussion om data och sedan en diskussion om hur man går framåt baserat på dessa data. Dessa telekonferenser hålls två veckor, så varannan vecka finns det en period, speciellt två dagar innan telefonkonferensen, där alla nya data deponeras i CDD, så att människor har tid att verkligen utvärdera och diskutera informationen i telekonferensen med kunskap. Och så är en av de positiva effekterna att arbeta med CDD, eller en liknande databas, att den verkligen tvingar alla att vara i schema för att inte bara läsa vad som laddas upp utan att vara i ett konsekvent schema för att ladda upp data som är verkligen viktiga i virtuella Pharma projekt, och vi ville ha samma noggrannhet som arbetar över distribuerade kulturer och geografier. När folk är i - låt oss kalla det i ett traditionellt tegel- och murbarmapotek, alla är på ett ställe, så data finns där medan det inte är fallet för oss, om vi inte hade en samarbetsdatabas som gör att alla kan ladda upp data med säkra, selektiva, lämpliga visningsprivilegier för datatillgång. Så genom att ha detta samarbete CDD Vault CDD har verkligen gjort den största effekten när den kombineras med en process för att denna två veckors uppladdning av data på ett rigoröst sätt och en diskussion av uppgifterna varannan vecka.

Barry Bunin
Det var mer bara vad gäller fördelarna för de olika beståndsdelarna ... Liksom biologperspektivet som kanske har eller inte har använt databasen tidigare, eller branschkemister som har och chefer med olika roller och ansvar ...

Enrique Michelotti
Jag tror att den största effekten var människor i akademin som inte var vana vid databaser och med utbildningen och användningen fick de inse hur kraftfullt det är att ha ett permanent centralt arkiv, där du kan komma åt data mycket snabbt och korrelera mest framstående mönster. Jag tror att det är den viktigaste effekten genom att tillhandahålla denna nya kapacitet som till och med var användbar för människor som bara inte var vana vid databaser. Det talar verkligen för användarvänlighet och övergripande design av CDD. Människor, från branschen, de var vana vid databaser. De blandade bara in mycket snabbt och faktiskt en av de saker som var intressant är de olika typerna av förslag för att förbättra databaserna. Många av dem kom från människor som känner till databaser, men många av dem, särskilt i kategorin användarvänlighet, kom från personer som var relativt naiva användare av databaser, vilket var riktigt intressant att observera. Men återigen var den största effekten att vara till hjälp för en mångfald av kollaboratörer med olika kompetensnivåer, men mest för människor som har liten eller ingen expertis inom databaser. På ett sätt hade de mest att vinna, med tanke på att de gick från ingenting till något användbart när de flyttade från att göra drogupptäckt utan någon databas till att arbeta med CDD.

Barry Bunin
Så att byta växlar lite här, en av de saker jag gillar att göra i dessa Spotlight-intervjuer, eftersom vi alla utbildas som forskare oberoende av de olika saker vi slutar göra i vår karriär, är bara att fråga om antingen en formativ vetenskaplig erfarenhet eller minnesvärd interaktion du har haft med en annan lysande forskare i din karriär. Det kan vara något före NIH eller något i några av de andra projekten du har gjort vid NIH eller den här, men bara något där det fanns något minnesvärt, lite ”ah-ha”, lite insikter. Jag vet att du har varit delar av många, antingen direkt eller hanterat dem. Kan du dela något intressant som har hänt i de olika vetenskapliga projekten?

Enrique Michelotti
Jag började tidigt med fungicider och från ett av huvudprojekten där det nu finns en kommersiell förening, där det var avgörande att skilja toxiciteten från aktiviteten. Och det var min första erfarenhet av ett SAR-projekt. Där var det så viktigt att ha rätt beräkningsverktyg, inte bara databaser, som var mest kritiska för att kunna korrelera och differentiera nivån på fytotoxicitet eller cytotoxicitet och aktiviteten. Senare flyttade jag till de andra läkemedelskemiprojekten med kombinatorisk kemi och parallellsyntese, där det återigen var oerhört viktigt att ha databasen för att inte bara använda och korrelera data när den produceras, utan också att planera och organisera tester. För att göra hela processen holistiskt och effektivt är det viktigt att ha en databas. Och då var den mycket goda och transformativa upplevelsen när jag var i Locus Discovery sedan Locus Pharmaceuticals. De var ett strukturbaserat företag där inte bara utformningen av molekylerna styrdes beräknat med en Monte Carlo-strategi, utan också varje mål utvärderades sedan med prediktorer för att se a priori hur bra de var i princip och sedan göra föreningarna. Det hela spårades av en databas för att äntligen se resultaten i testet och korrelerar inte bara biologi och kemi utan också förutsägelserna. Så det fanns en omedelbar feedbackslinga för att utvärdera beräkningsverktygen. Och det var verkligen en intressant process att utvecklas från att vara en kemist, en syntetisk kemist, till att kunna förstå alla dessa beräkningsmetoder och mer av den övergripande läkemedelsupptäckningsprocessen.


Den här bloggen är författad av medlemmar i CDD Vault gemenskap. CDD Vault är en värd läkemedelsupptäckt informatik plattform som säkert hanterar både privata och externa biologiska och kemiska data. Det ger kärnfunktioner inklusive kemisk registrering, struktur aktivitet relation, kemisk inventeringoch elektronisk labb anteckningsbok Förmågor!

CDD Vault: Drug Discovery Informatics som hela projektgruppen kommer att omfamna!