聚光燈專訪《吸毒者》的作者唐納德·基爾希(Donald R. Kirsch)

2020年3月4日

“我之所以寫這本書,是因為……所有的藥物發現科學家都有過類似的經歷……人們轉向你,他們說”你做什麼?”。 我說:“哦,好吧,我正在藥物研發中”。 然後人們開始問您所有這些您在電梯對話中確實無法回答的問題。 因此,這就是為什麼我寫這本書,說出我想在雞尾酒會上說的話的原因,”

唐納德·基希

唐納德·基希
作者,
吸毒者

唐納德·R·基爾希(Donald R.惠氏,Cyanamid,Squibb和Cambria Pharmaceuticals目前在哈佛大學擴展學校教授藥物發現,最近寫了一本書,解釋了我們的著作“毒品獵人:不可能發現新藥“。


2月15,2017接受了協作藥物發現公司的Barry Bunin的採訪。

巴里·布寧(Barry Bunin):我是該書作者唐納德·基爾希(Donald Kirsch)的加入 毒品獵人,在藥物發現領域擔任生物學家有很長的職業。 也許只是從一開始就開始:唐納德(Donald),能否請您介紹一下您的生物學背景以及這在幾個不同的大型製藥公司和創業公司中的表現如何。

唐納德·基爾希:當然。 小時候,我一直喜歡科學。 我一直想成為一名科學家。 我上了大學,主修生物化學,但仍然渴望學習更多的科學,因此我在普林斯頓大學獲得了博士學位。 我只是跟隨我的鼻子,實際上我是所有果蠅的遺傳學家。 但是,當我完成博士學位時,我意識到我對應用科學的興趣比對基礎科學的興趣大,所以我在羅伯特伍德·約翰遜醫學院進行了博士後研究,後來變成了藥理學系的初級教授職位。 。 我的目標是學習藥理學,並將自己重塑為可以在工業界工作的人。 我想這很奏效,因為完成這一工作後,我在Squibb工作,而Squibb是百時美施貴寶的母公司之一。 我在8或9那里工作了幾年,主要從事抗感染工作,但也做了其他一些事情,例如受體-配體項目。

從事這項業務超過6個月的人都知道併購很普遍,因此面對我離開的布里斯托爾併購,我去了Cyanamid,他們的製藥部門叫做Lederle。 經過將近20年的幾次併購,我一直在那裡。 我在那裡做了很多不同的事情:抗真菌藥,我經營一個功能基因組學小組,我們專注於GPCR和離子通道,做了一些抗癌藥物工作。 然後,作為一種典型的大型製藥舉動,我在54時被解雇了,也就是完全歸屬養老金計劃的前一年。

無論如何,我都以此為契機。 我從未做過初創公司,所以我說:“好,這是我進行初創公司的機會”。 因此,我去了馬薩諸塞州肯德爾廣場的Cambria製藥公司工作。 相當原始的啟動。 他們是一家合同研究公司,並僱用我擔任CSO,並將他們帶入神經系統藥物發現領域。 當我到達那裡時,我們開始研究ALS,肌萎縮性側索硬化症,Lou Gehrig病。 這就是我十年來大部分時間所做的事情。 我們提出了一些有趣的化合物,它們是蛋白酶體激活劑,其想法是它們可以清除運動神經元中的有毒蛋白質聚集體,從而從毒性中拯救出來。 該項目仍在西北大學進行。

如您所說,我剛剛出版了一本書, 吸毒者,這確實是一本我寫的書,向女性解釋了三個問題:為什麼藥物這麼貴,為什麼藥物有副作用,為什麼沒有針對您可能非常非常疾病的藥物在意嗎?

BB:好的。 好吧,為什麼我們不從這三個問題開始。 您為什麼認為這些都是真的?

DK:毒品是發現的產品。 它們不是工程產品。 Paul Ehrlich是1908諾貝爾獎獲得者,也是Salvarsan的發現者,Salvarsan是第一個從零開始發現的藥物。 埃里希(Ehrlich)是德國人,他很喜歡說,要在藥物研發中取得成功,您需要四個G: 格斯基克 這意味著聰明,智慧,懂得如何 Geduld 這意味著耐心, ,錢和 格呂克 運氣。 他說110年前,今天仍然如此。 您需要保持聰明,但是僅僅保持聰明還不夠。 這些事情需要很長時間。 它們非常非常昂貴,大多數項目都失敗了。 而且你需要運氣。 即使是最聰明的主意和最好的計劃,也往往會化為烏有。 這就是藥物既昂貴又有副作用的秘訣,因為藥物不是完美的東西,所以它們是被發現的東西。 您不打算做一些精確的事情。 如果結果有用,您會感到很高興。

BB:您之前提到過與Northwestern合作。 我知道理查德·西爾弗曼教授有一個 以他的名字命名的大廳 和神經性止痛藥。 您是如何遇到Silverman教授的,然後是一個相關的問題,也許只是談論一位與您在行業或學術界互動過的傑出科學家的軼事?

DK:我一直在與一位名叫西北大學的教授合作 森本里克是蛋白質聚集以及用於分解和去除聚集蛋白的系統的專家,而在我們一起工作時,我們真的需要一個藥物化學家與我們合作。 他說:“哦,我有這個同事里克·西爾弗曼(Rick Silverman)。 這個傢伙絕對是超級聰明,他很容易和他一起工作。”他對西爾弗曼所說的每件事都是對的。 我有過的最好的合作之一。 我們讓他參與其中,這使我們找到了蛋白酶體激活劑這些分子。 我做生物學,西爾弗曼做化學。 我職業中的其他人? 理查德·賽克斯(Richard Sykes) 曾是葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)的首席執行官,後來又擔任帝國理工學院(Imperial College)校長。 他實際上是我的第一任老闆。 當我去Squibb工作時,他當時不是首席執行官,他是協理部總監。 他僱用了這個年輕的朋克(我)作為高級科學家。 他確實是一個非常鼓舞人心的領導者,一個非常非常強大的領導者。 我真的很喜歡他,並且從他那裡學到了很多有關如何進行藥物發現的知識。 順便說一下,當我為他工作時,除了擔任葛蘭素史克的首席執行官外,他還發現了首個單環β-內酰胺氨曲南。 所以,真的是一個特別的人。

BB:談論一下您多年來發現的最有趣的發現,目標,技術確實是一個很好的選擇,這些發現,目標,技術影響或改變了您對藥物發現和我們專注於這一艱鉅挑戰的方式。

DK:是的,一生如此,我將透露我已經66差不多67歲,我開始在1978中學習藥理學。 作為分子生物學家,我對開始學習藥理學很感興趣。 令我驚訝的是,儘管藥理學的受體理論已經建立,但對於大多數藥物而言,沒人知道該藥物的受體是什麼分子定義。 所以它起作用了,但在大多數情況下,說它是腎上腺素能受體,也許他們知道這是GPCR,但僅此而已。 因此,從那裡到現在,人們可能想到的每個受體都已被克隆,並且可能存在一種檢測方法。 今天,您可以分析毒品。 在此之前,通常還沒有發現藥物能真正作用於特定受體。 以我以前的例子為例–理查德·賽克斯(Richard Sykes)發現了Aztreonam,它是細菌的PBP抑製劑,但PBP由於是青黴素結合蛋白而被稱為PBP。 這就是說,除了綁定青黴素的事實外,人們不知道最初做的到底是什麼,因為綁定青黴素必須參與青黴素的作用,直到幾年後人們才意識到它們是催化細菌細胞壁合成的酶。

因此,從非常驚人的知識匱乏開始,令我驚訝的是,在以前的狀態下根本可以找到藥物,直到整個人類基因組都已測序。 我們幾乎了解每種受體的作用,這只是我一生中的一次令人震驚的旅程。

BB:讓我們多談一些抗感染藥,以及為什麼它們對藥物研發具有挑戰性,以及如今這些抗藥性相對於抗感染藥所面臨的挑戰可能更大或更小。

DK:所以,我認為這些天的主要挑戰是經濟上的挑戰。 我只是參加全面的抗生素發現計劃的最年輕的人之一。 我將告訴您一個令人驚訝的事實:去年,在美國死於細菌感染的人比以前死於艾滋病的人要多,細菌感染以前很容易用抗生素治療,而死於艾滋病。 因此,我們實際上已經用完了抗生素,這不是因為人們太愚蠢而無法發現抗生素,而是因為人們停止了相同的努力而轉向了利潤更高的治療領域。 如果您和我聚在一起,發現一類與當前臨床抗生素沒有交叉耐藥性的新型抗生素,那麼它將要去醫院,並且將被保留在處方中,因為每個人都將擔心會出現阻力,這意味著銷售將微不足道。 具有諷刺意味的是,您的新抗生素越有用,那就不要廣泛使用它並保留它。 這使抗生素本身即使在黃金時代也太好了。 您知道,這不像抗高血壓藥,也不像抗精神病藥,它不像抗抑鬱藥那樣是一種慢性藥物。 您正在服用他汀類藥物以治療高膽固醇,您將在餘生中每天服用這種藥物。 服用抗生素,您需要花費5,6,7天的療程,並且通常會治愈。 沒有更多的銷售。 因此,我認為必須要有實力的人醒悟,因為這些以前很容易治癒的感染正變得越來越難以治療,而且有人將不得不削減 高地經濟結,並付出更多努力。 當我剛開始在1981的Squibb工作時,幾乎每家主要的藥店都有一個抗感染小組。 我想知道的是,現在有80-90%的公司已經退出了這一研究領域。 希望我們能回到它。

BB:我聽到了,並且我同意存在經濟挑戰,但是我也想听聽您在科學方面的想法。 要換檔,也許您可以比較一下通過雙細胞膜穿過週質進入革蘭氏陰性細菌的細胞質,以及對具有不同挑戰的抗菌素的抵抗力,例如在CNS領域,穿越血腦屏障和針對許多涉及腦部疾病的預測性動物模型的稀疏性。 從科學的角度來比較和對比您所從事的這兩個領域。

DK:這聽起來像是藥物化學家會問的一個問題,所以在這裡不足為奇。 是的,我記得當人們開始進行受體驅動的藥理學時,每個人都在尋求效力和功效。 最有效的分子,最有效的分子,這就是您想要的。 但是,當您擁有它之後,您會醒來一個事實,即該分子的ADME性質絕對不好,它不溶於水等,然後您必須回過頭對其進行重新設計,使其具有適度的一半壽命,體面組織滲透性,在中樞神經系統藥物的情況下,在腦部滲透性良好,在抗菌劑中能夠通過革蘭氏陰性細菌的外膜。 這仍然是一個巨大的挑戰。 在我看來,不幸的是,我們仍然會隨機地這樣做。 有效通過血腦屏障的分子是有效通過血腦屏障的分子。 但是,您從哲學和戰略上都知道,我認為這是同一個問題,我們應該逐步完善它。 您得到的分子會擊中您感興趣的受體,並且在您對其進行完善和完善時,您將同時工作以確保該分子穿過血腦屏障(如果這是您面臨的挑戰)或革蘭氏陰性細菌。

BB:所以也許在微觀和宏觀兩個層面上講,不同的神經遞質是如何工作的? 我們有GABA,5-羥色胺,多巴胺,組胺等,在考慮神經疾病時,從這些信號化合物的治療角度來看,我們怎麼能理解相似或不同?

DK:實際上,如果我回答了這個問題,並且知道您與許多藥物化學家一起工作,您可能會覺得很有趣。 在1940中,化學家開始根據 乙胺核心結構。 他們衍生出這種結構,因為所有生物胺神經遞質都可以表達為圍繞該乙胺結構的簡單Markush結構。 然後,他們開始精心製作,再也沒有人知道受體的種類和位置,他們只是知道有少量的生物胺。 苯海拉明是來自該探索的第一種藥物。 它確實是同類藥物中的第一個,因為它是第一個對H1組胺受體具有足夠選擇性的分子,因此在臨床環境中是可以耐受的。 因此,從那里人們看到了 苯海拉明 是一次成功,那是一次巨大的成功,一次是巨大的成功,並且開始從以化學家為中心的角度進一步發展它。 這就是說:“我將製造一些很酷的類似藥物的化合物,讓我們看看它們有什麼用”。 事實證明這些化合物很棒。 這一系列的研究都建立了像噻嗪這樣的抗精神病抗精神病藥,它們都來自鹼性乙胺核心的修飾。 實際上,th嗪是一個偉大的故事–它是一種尋找疾病的分子。 該藥已在精神分裂症患者中進行了最簡短的嘗試,並且起了作用,當然,由於它是一種很髒的藥物,因此花了數十年的時間才弄清楚它為什麼起作用。 現在我們知道它對多巴胺能受體起作用,但是還需要一些其他的血清素能作用來預防嚴重 遲發性運動障礙。 基於乙胺化合物的發現也導致了三環抗抑鬱藥的出現。 丙咪嗪,第一個三環,實際上是噻嗪的非常非常微妙的衍生物,在臨床上作為抗精神病藥失敗,而且,由於我認為沒有人完全理解的原因,臨床醫生說:“好吧,不適用於精神病患者,我將其提供給一些抑鬱症患者,看是否對他們有效。”然後進一步得出結論,這是一種可促進生物胺吸收的藥物泵。 化學變化非常小,選擇性變化很大,因此非常吸引人。

BB:您如何在目標水平和組織水平上考慮不同的中樞神經系統化合物,例如苯二氮卓類藥物會在目標水平上擊中GABA受體而不是血清素攝取抑製劑? 我相信,Cambria Biosciences正在研究三種不同的疾病。 也許談談您的方法,以及您如何思考CNS領域中的靶標與表型分析?

DK:讓我們專注於 苯二氮卓。 對我來說,真正的挑戰是 GABAA 受體以幾乎組合的方式由多個亞基組成。 可能有一百種不同的GABA受體。 我們知道苯二氮卓類藥物在其中的一個亞類上起作用。 非苯並GABA抑製劑(如zaleplon和zolpidem)可在各自的亞組上發揮作用。 巴比妥類藥物在不同的亞組上工作。 因此,這就是想法–為正確的子集獲得正確的分子。 你得到了 巴比妥類,您得到了苯並二氮雜pine類藥物,您得到了非苯並二氮雜-類藥物,我認為這裡的聖杯是找到在完美子集上起作用的完美分子,以便您擁有純鎮靜劑,純抗焦慮藥,純抗癲癇藥,說起來容易做起來難。 當然,這些藥物的成癮性是另外一個問題。

BB:也許只是說說您在科學(基礎科學或應用科學)中遇到的“ Aha”時刻之一? 它可以在您的研究內部或外部。

DK:我猜想與我之前所說的一致,我受過訓練,這是在人們測試事物作為動物模型的主要篩選對象,以及人們針對受體進行篩選的過程中。 所以, 保羅·詹森他創立了Janssen Pharmaceutica,後來與J&J合併,他完全相信動物模型研究。 他發現的每種產品都是基於對小動物的直接篩選。 他非常不喜歡需要尋找特定受體激動劑或拮抗劑的研究。 不,不,不-您將藥物放在動物的某種疾病模型中,然後動物會告訴您最佳化合物是什麼。 他非常成功。 如果看一下保羅·詹森的生物和他發現的所有重要藥物,就不能說他錯了。 因此,我想這也許是逆勢的“ Aha Moment”。

對我來說,做更多的受體工作總是更具吸引力。 我享受高度生化選擇性的研究,試圖了解分子水平上的變化。 雖然,也許我在這裡有點偽君子,因為我是Paul Janssen的忠實粉絲,所以我看到了雙方。 我從事的最後一個項目是ALS項目,它是基於表型篩選的,我們在那裡發現了我們至今仍在追求的先導分子。 基本上,我們建立了一個基於細胞的分析方法,其中聚集了SOD1(這是對ALS的一種傷害)殺死了細胞,然後我們尋找了具有保護性的化合物。 在精心設計和優化這些分子的過程中,我們發現它們是刺激神經元的方法。 蛋白體。 我們幾乎知道他們激活了蛋白體的哪個調節亞基。 我想那是一個非常像Paul Janssen的項目。 不是在動物中,而是在細胞培養中,而是同一種想法。

BB:很好。 我也從事蛋白酶體抑製劑項目。 因此,這是一個有趣的領域。 我很好奇您的接待 吸毒者 書。 我的同事Janice Kranz博士向您介紹了這本書,然後我讀了 您對主流媒體的一次有趣的採訪 並認為我們需要獲得更多科學依據。 我對公眾人士和科學家的反饋都很感興趣。

DK:是的,這都是真實的,真實的,新的。 這本書大約在四個星期前問世,所以我仍在努力弄清楚它的表現。 我寫這本書的原因是-您可能曾經有過類似的經歷,而且事實上所有藥物發現科學家都可能有過類似的經歷-您星期六晚上與其他重要成員一起去參加雞尾酒會,而律師說律師,醫生說他是醫生,會計師說她是會計師,人們求助於您,他們說:“您做什麼?”。 我說:“哦,好吧,我正在藥物研發中”。 然後人們開始問您所有這些您在電梯對話中確實無法回答的問題。 因此,這就是我寫這本書的原因,以說出我想在雞尾酒會上說的話,但是在大約30秒之後,您只是在真實的故事開始之前就刮了一下,然後人們才開始喝下一杯。

BB:你對結果有什麼感覺,我知道你是這本書的作者,也是你的經歷。 完成這本書有多滿意,您的想法如何鞏固或改變過程?

DK:所以,我很高興有機會說出我想說的話。 那是其中最快樂,最令人滿意的部分,即使人們沒有時間聽雞尾酒會,我也有機會說出我想說的話。 但是我也了解到寫作確實非常非常困難。 當我寫這本書時,我最喜歡的作家之一菲利普·羅斯退休了。 紐約時報 採訪了他,他們說:“哦,我的天哪,普利策獎的得主,您的名字總是被提名為諾貝爾文學獎的有力競爭者,您做得很好,人們真的很喜歡您的書:您為什麼退休?羅斯沒有睜大眼睛,他說:“這項工作太該死了,太令人沮喪了。 我吃過了。” 而且,您知道,寫一本書不要那麼迷人。 這確實是非常艱苦的工作,比我預想的要艱辛得多,也更令人沮喪。 您必須真正尊重可以一生做到這一點的作者。

BB:加倍,我想祝賀你讀完這本書 吸毒者,並且可用 在線,非常感謝您抽出寶貴時間與您交談。

DK:保重。 謝謝。


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