巴里-布宁--药物重新定位专题讨论会演讲稿
2011年7月20日
巴里-布宁
好的，所以我要谈谈推动药物再利用的合作平台，这也是一般的药物发现的平台，无论是否再利用，有一个合作的例子，我们一直与比尔和梅林达-盖茨基金会合作，一直支持结核病研究，最近被NIH的内部计划的研究人员提名了。NIAID和TB联盟的研究人员提名了这个BioIT最佳实践奖，这是一个有趣的例子，我们正在支持世界各地的结核病研究人员一起工作，现在它已经进入第二阶段，一些领先的结核病研究人员与三个不同的大药厂一起推进这些结核病项目，所以这将是我谈论的三个案例研究之一。
因此，只是简单地了解一下主要技术的概念，它被称为 CDD Vault在出版或专利之前，强调知识产权敏感数据的隐私和安全。首先强调安全性绝对是很重要的，因为握手所代表的协作能力，使你可以有选择地分享有或没有生物数据的化学结构，或没有化学结构的生物数据，直至个别实验（即一个分子或IC50测量）。因此，对于像药物再利用这样的事情，你希望不同的大脑和不同的假设和预测，甚至由不同的小组完成实验验证，这是一种让人们作为一个组织工作的方式，即使他们是不同的公司。 因此，CDD 的广泛愿景是，任何人都可以用安全的信息技术与其他人一起工作，无论他们在哪个小组工作，我们已经在云中做了七年。mm4tb合作是一个有趣的例子，两个大药厂，阿斯利康和赛诺菲-安万特，与大约30个不同的组织合作，并作为一个有凝聚力的团体使用Vaults中的合作项目工作（在某些情况下，大药厂掩盖了结构）。 葛兰素史克公司在CDD ，诺华公司在CDD （两者都使用了安全的vault 、协作和公共能力）上共享疟疾数据。 一些学者，例如，筛选中心，他们可能在那里为不同的教授用不同的克隆蛋白与化学供应商的库进行筛选。 因此，筛选中心可以使用CDD Vault ，而不需要上传20次不同的化学库，他们只需上传一次到vault ，每个生物学家在vault ，有一个单独的、安全的合作项目。 如果你有权限看到所有的20个项目，你就可以在所有的数据中进行挖掘，相反，如果其他人只有一个项目的权限，他们就只能看到这个数据，对其他19个项目的存在一无所知。我们已经开发了一种简单的方法来做到这一点，所以研究人员可以在他们自然的科学工作流程中进行合作。
而传统技术的转折点是协作能力，所以这张图的重点是既要从个人的角度考虑，也要从组织的需求考虑，要有时间性的访问，例如，如果你想在协作之前反复检查和确认一个结果，或者如果你想进行空间划分，比如你必须看到三个不同实验室的结果，但他们应该只看到他们的三分之一，然后正如你刚才听到的按类型划分，无论对象是一个Ki还是一批分子。所以这就是我们一直在创新的地方。
那么，这与那些可能拥有资产并希望与其他学术界或具有互补能力的其他公司重新利用的组织有什么关系呢？ 因此，如果你考虑到药物发现过程的经济性，一个大公司不可能把每一种药物都推向前进，我们昨天听到了很多关于化合物的情况，这些化合物在第二阶段后具有明确的安全性或毒性特征，但也许不够有效或没有足够大的市场机会来保证进行更昂贵的第三阶段试验。
因此，你如何能让所有这些伟大的工作和潜在的活动，也许是针对罕见的或被忽视的，甚至是较小的商业适应症，被另一个合作伙伴进一步利用，以及你如何能从数据方面（代表知识产权）弄清楚，这些小组如何能作为一个整体一起工作？
所以有一个审查。这只是举了一个公共空间的例子，即沙利度胺的药物重新定位或重新使用的海报，其中有来自其他十个团体的数据，我们愿意在公共空间分享。 现在，每一个公共空间的例子，都会有20倍于私人或合作空间的数据。 因此，我们的一位同事，肖恩-埃金斯，最近发表了这篇关于罕见和被忽视疾病获批药物的重新定位的评论。我认为有两个有趣的表格值得分享，例如AK1，一种受体拮抗剂，被用于治疗耐药性的艾滋病毒感染，以及用于南美锥虫病的抗心律失常药，所以这些都是通过低通量筛选方法发现的，只是给人们一个机会来看看这个，因为基于你的背景和对这些领域的药物的了解，你可能有其他想法。
第二个不错的表格只是通过更高的吞吐量或甚至在 Siliico方法中发现的例子，特别是我想提到我们正在合作的约翰霍普金斯大学小组，David Sullivan，他实际上有一个物理化合物库，其结构当然是在CDD ，但实际的微托板可用于电镀和运输成本，他在《自然》杂志上发表了一篇论文。 布莱恩-罗斯早些时候也发表了一篇关于旧药新用的论文，所以这是一个多年来一直在发展的领域，与之前的幻灯片一样，我不会谈论每个例子，我只是给人们一两秒钟的时间来思考这个问题，并能够给他们提供想法，将他们自己的药物资产应用到其他领域。 如果人们想了解更多信息，他们应该给我或作为论文实际作者的肖恩发电子邮件。
所以在那个出版物中的一个例子，使用CDD 进行药物重新定位，有要从一些数据开始，比如说结核病筛选数据集使用二维相似性搜索。 你可以在CDD 中进行亚结构和Tanimoto相似性，他可以自己做其他更复杂的药理方法。 你可以寻找你所拥有的数据集和公共部门的数据集之间的匹配，如美国食品和药物管理局的药物集，然后找到一个像你的命题一样的分子，这是一个已知的药物 ，所以一个项目，任何项目，最初不是一个药物重新定位，重新利用的努力可能是
这是因为在公共空间（尽管大多数数据是在私人金库和合作金库中），我们从FDA网站的子结构中可以搜索到CDD ，他们有关于药物再利用/再定位的信息，以及像来自化合物供应商或学术供应商的例子，例如，我们有GPCR基因家族范围的SAR数据或来自北卡罗来纳州和科罗拉多州的脂质数据，所以搜索者可以超越你正在研究的常规视角。 而这是独特的原因，是现在我们已经做了七年，我们在生态系统的不同部分有很多牵引力，我们有这个瑞士的立场，"如果你愿意"，我们声称没有知识产权，我们的整个信任是基于我们与他人合作，他们得到推动这一事实。 我们会提供技术。我们的商业模式是订阅CDD ，供你私人使用，然后公共空间是免费提供的。
因此，只想分享另外两个案例研究，作为这项技术和互补团体合作的结果，有选择地分享数据。因此，乘着维拉帕米将逆转癌症治疗的抗性的观察的东风，疟疾研究人员也发现这是真的。 我们昨天从SLU的演讲中听到的疟疾问题之一是对氯喹的耐药性......因此，如果你能给一个像维拉帕米这样的化合物组合，你可以扭转耐药性，开普敦大学的Kelly Chibale教授发现，二级胺离芳香环四个原子的这种子结构也会扭转耐药性。因为他在加州大学旧金山分校做过博士后，而麦凯罗教授正在研究其他被忽视的传染病，所以他们愿意一起工作，我们找到了79个与之匹配的子结构，把它们快递过去，在人类红血球中进行检测的彼得-史密斯发现了一个可以逆转抗性的化合物，这很重要，因为如果你知道合成方法，这可以在时间上节省几个月、几个季度或几年。 但是，克里斯-利普斯基用我们的第一个已知药物及其治疗适应症的数据集，发现了18种具有这种子结构的已知药物，MS Discovery将它们快递过去，看，有两种药物在联合使用时几乎可以完全逆转抗性--抗性逆转超过7倍。 因此，这有可能使时间线缩短几年或几十年。 如果你是一个患有抗性疟疾的孩子，这可能会相当有趣。因此，我分享这些是因为：a）如果没有选择性地分享数据的技术，它就不会发生，但b）如果没有将不同的人与不同的资源联系起来，它也不会发生，而这些资源是其他人所没有的。
因此，在现代情况下，到了今天，这就是我之前提到的与阿斯利康和赛诺菲-安万特公司合作的例子，斯图尔特-科尔是这个项目的PI，有趣的是，这个小组在一个Vault ，有选择地分享使用不同的项目并一起合作，因此这是我看到该领域未来的发展方向。
因此，换个角度，有很多信息可以帮助药物发现，这些信息甚至已经公布，如雅培核磁共振警报和辉瑞林特警报，这些警报可以挑出你可能想要注意的芳香亚硝酸盐或硫磺化合物，最近我们非常自豪。最近，我们非常自豪地与辉瑞公司共同发布了开源模型和描述符与昂贵的商业模型相当，这为药厂之间或药厂与初创公司和学术界之间的集体协同作用提供了可能，在这种情况下，你可能想对化合物进行剖析，比如说，对HERG或人类肝脏微粒体的稳定性进行剖析，而不分享专利结构，就像当你对病人进行匿名时，你不希望有任何方式来进行反向工程。 因此，我们有两种匿名化信息的方法。首先是基于结构的模型，所以你甚至不需要分享结构，你只需要分享模型。 这张海报只是表明，从统计学上看，这些数据与顶级商业描述符和模型相当。 这个数据集特别有趣，因为当辉瑞公司收购了Parke Davis、Pharmacy Upjohn等公司后，他们拥有最大的ADME和Tox数据集，至少就我所知，所以这些预测和他们所基于的数据集一样好或一样坏，这些数据集是世界上最强的，如果不是最强的。
因此，让商业机构完全适应的第二部分是选择性的共享能力，所以这可以用于一家公司，只是与另一家公司合作，他们可能想授权给药物重新定位的候选药物或其他候选药物，但如果你对分子进行剖析，它看起来很有希望，这就是你可能想在药物发现过程中做下一个检测。
因此，只是总结一下，人们思考他们各自的努力，技术可以改变游戏，软件实际上确实影响了效率，我们所做的是使人们可以在他们想合作的时候进行合作，而不必担心一定要通过法律或商业发展周期等待6或12个月，而是当发现了一些东西（通过同时合作），你可以更担心 - 所以这就是我想总结的地方。
本博客由CDD Vault 社区成员撰写。CDD Vault 是一个托管的药物发现信息学平台，可以安全地管理私人和外部生物和化学数据。它提供的核心功能包括化学注册、结构活性关系它提供的核心功能包括化学品注册、结构活性关系、化学品库存和电子实验室笔记本功能
CDD Vault ：药物发现信息学你的整个项目团队都会接受！