克里斯托弗-利宾斯基--药物重新定位小组谈话记录
2011年7月20日
Christopher Lipinski
好的。 我很高兴能够参加这次网络研讨会，我要做的是谈论药物重新定位中的科学问题，我将真正把它放在我们如今在药物发现中存在的问题的背景下，所以我们的生物学知识中确实存在重大缺陷。所以我们知道92%的药物在临床研究中失败了，所以这是最新的生物报告。 正如子弹下面所显示的，我没有必要真的重复这个，这只是经济上不可持续的东西。 因此，在过去的30年里，我们已经有了这种占主导地位的药物发现模式--机制方法，找到--确定一个目标机制，然后对该目标有极好的选择性的单一化合物，而正是这种方法在总体上给我们带来了非常、非常糟糕的临床成功。
现在，问题真的变成了在药物重新定位中，如果你使用同样的目标机制方法，疗效问题会是什么样的？ 我猜想，在某种程度上，你在药物重新定位中也有同样的问题，那就是你在新药发现中的单一化合物。 因此，这只是一个警告，如果你使用这种目标机制方法，药物重新定位并不能让你摆脱我们在过去30年中遇到的同样问题。
现在，当你发现一种化合物的新用途时，这确实是一个有趣和重要的实际问题，即新机制是在目标上还是在目标之外，这意味着它与该化合物的原始机制有关，还是可能与新的东西有关？为什么这很重要？ 因为如果它不在目标上，该化合物可能没有针对该机制进行优化，所以你可能要做一些化学实验，而如果它在目标上，你可能就不需要。
现在真正重要的是要明白，很少有，如果有的话，获批的药物有一个单一的目标。 描述一个化合物通过单一靶点起作用是非常简化的，事实上，我想说几乎没有一个临床上有用的药物有单一的靶点，而且如果你真的足够努力寻找，我们会发现临床上有用的药物会有多种机制，而这确实已经转变成整个多药理学的兴起，在筛选方面冲击了药物化学界和基础生物学界。 也就是说，如果我们知道这么多临床上有用的药物攻击一个以上的目标，为什么不故意这样做，筛选出多种活性？ 而这可以通过各种不同的方式来完成。
现在，当你试图发现一种化合物的新用途，探寻一种新的医疗用途时，目标和非目标的比例是多少？ Melior Discovery公司，也就是我所在的公司，拥有相当好的数据，即发现一种药物的新用途的模型是完全没有机械偏见的。因此，你去和表型筛选，你看看在这些筛选中会发生什么，然后随后你看到。根据文献，在新的表型观察和原始机制之间是否有任何可能的联系？ 因此，首先，这种表型筛选的成功率是大约30%的临床阶段的药物有新的用途，并且使用文献观察将表型与文献联系起来，90%的新用途是有针对性的，这确实是基于一个相当大的数据库，Melior Discovery基于对Melior合作的公司的药物研究。
好了，现在------所以这30%的临床阶段药物有一个新用途。 这说明，结合90%的新用途，我们的生物学知识确实存在重大缺陷，我们用一个化合物的主要机制来预测它能做一件事，但当我们进行临床测试时，我们发现它能做其他意想不到的事，因为我们没有意识到这个机制与其他潜在的有用作用有关。 因此，尽管我们喜欢认为我们很聪明，我们明白我们在做什么，但在我们的生物学知识中确实存在着重大缺陷。
现在这张幻灯片与网络生物学挑战有关。 当我第一次了解到这一点时，这第一条真的让我大吃一惊，85%的机理阻断没有任何作用。 因此，举例来说，如果你看一下酵母的文献，如果你采取一个信号通路，在一个步骤中做一个完整的阻断，85%的时间你不能观察到任何事情发生。 这又是为什么呢？ 嗯，这是因为网络的稳健性，在一个信号通路的单一步骤中进行阻断，很容易使信号网络绕过该阻断。 但是，如果你在多个地点进行阻断，那么即使是一个较小的阻断，那么疗效，观察到的东西的能力也会大大增加，所以这导致了----这再次促成了多药理学的兴起，因为在一个信号通路的两个点，两个位点进行阻断，比在一个位点上的效果更好。 而这整个问题不是理论上的。 它确实在发挥作用。 最近一两年的一个很好的例子是关于p38α阻断剂的整个故事，这些激酶阻断剂是用来治疗炎症的。
现在这里已经有大约20项临床研究，疗效要么是短暂的，要么是不存在的，而且毒性，希望是低的，是显著的，如果这些化合物有疗效的话，本来是可以的。 因此，这里有一个激酶信号网络的例子，人们在逻辑上说，"看，让我们真正往下游走，好的，如果我们往下游走，我们有一个非常有选择性的化合物，把脱靶效应的概率降到最低，我们把化合物不会有毒性的机会最大化，而它就是没有效果，目前被戏称的解释是。目前的解释是：信号网络，因为它的阻断是如此遥远的下游可以绕过阻断，也许你需要做的是阻断更高层次的激酶信号级联，才能对炎症终点有疗效。 好了，人们又一次带着善意进入，但缺乏生物学知识，现在很容易说，"是的，这就是应该做的，但已经有近20个临床试验。
因此，网络生物学确实处于起步阶段。 那么，鉴于这种可怕的疗效失败率，你如何绕过这个问题？ 鉴于网络生物学的起步阶段，你可以采取常识性的立场。 也就是说，你最有可能在丰富的生物学场景中得到一个验证的目标，以获得临床疗效，我认为这是学术合作兴起的一个伟大因素，因为大部分的学者，由NIH RO1赠款支持的基础生物学家在哪里？他们都在学术界。 因此，如果你想进入一个丰富的生物学场景，你真的必须与学术界进行合作。
现在这张幻灯片或下一张幻灯片说明了这种生物学知识的缺乏，以及使基础生物学研究人员和像我这样的额外化学家感到极大的挫折。 所以你在这里有信号级联，也许有两个配体，D1和D2，事情看起来也许你可以开发一些拮抗剂，事情看起来非常简单，这就是你开始时项目的样子，这就是10-15年后的样子，只是令人难以置信的更复杂，更多的信号轮，各种各样的旁路根，你甚至从来没有想过和相互作用，所有这些都困扰着临床疗效，使你很难根据基本生物学预测你是否真的会---在临床有一个有效的化合物。
那么，药物重新定位的实际优势是什么？ 如果你开发一种已知的药物用于新的用途，最明显的一点是你将绕过大约80%的临床前失败率。 所以我的意思是，我们之前已经在幻灯片上谈到了一个事实，即不仅有8%的药物在临床上通过，而且在临床前，在化合物进入临床之前，又有多少？一般来说，大约75-80%的临床前失败率是正常的。 因此，如果你开始的东西已经度过了临床前阶段，并进入了比如说第二阶段，你就基本上绕过了80%的失败率。因为它是一种已经被取出的化合物，你将绕过大部分---不是全部，而是大部分的临床毒性失败率，但你会绕过一些疗效失败率吗？ 我的意思是这真的是---这是值得商榷的。 我认为在许多方面你不会，除了这种机制，一种方法，似乎随着时间的推移越来越多地失败。 这就是说。我们有这种低挂果实的假设。 因此，如果你在孤儿病或被忽视的疾病中拥有低垂的果实，也许它不会那么糟糕。但是，如果目标变得更像我们在过去十年中的那些目标，那么我认为在药物再利用方面，你将会有同样的---如果你从基础生物学观点出发，你将会有同样的失败率，我们今天在临床上得到的失败率。
现在，药物再利用的另一个优势是，一种药物做了一些事情，意味着一个可扰乱的信号传导途径。因此，如果你开始使用在临床试验中有所作为的药物，这意味着它扰乱了人类的信号通路，因此你实际上得到了一个可观察的效果，这意味着其他东西也可能是可观察的。 另外，在重新使用方面，你需要做的是，你需要避免信号传导的极端化。 孤立的节点，你肯定不想做这些，非常密集的节点，你也有可能想远离那些大多数适应症的路径，对吧。 因此，Schreiber的这篇文献指出，例如，天然产品倾向于攻击密集的节点和信号途径，因此，这对于一种细胞毒性的应用来说可能是相当好的，也许在癌症中可能对治疗慢性、非生命威胁的疾病不那么有用。
正如巴里的演讲所暗示的那样，现在是药物再利用的时代，我们有真正的门户和合作的兴起，所以我们有药物公司化合物数据的门户，所以例如CTSA门户，所以机制，潜在的机制来分享从与辉瑞、葛兰素史克和诺华等主要制药公司的工业合作中已经发表的化合物。 我们有文献结构和数据的门户。 例如，英国剑桥的EMBL数据库，以及最近来自美国国立卫生研究院的NCGC，国家化学基因组学中心，NPC浏览器，所以它是各种药物类别的汇编，包括已批准的药物，这种公共领域的化学数据，所以它是一个伟大的开始。它确实有所有公共化学数据库的问题，那就是整理的问题，所以公共数据中总是有结构上的错误，所以这是一种进展中的工作。最后，我们还有学术界、制药界和政府之间的合作。巴里谈到了CDD ，我们有新的NCATS，NIH转化中心，它实际上也大量参与药物再利用和被忽视疾病的药物。
现在我只想简单地谈谈表型筛选的优势。这实际上是本月《自然评论》药物发现中的一个非常好的图形，是Swinney和Anthony的一篇论文，它考察了同类药物中的第一种和后续药物，以及它们是如何被发现的。你会看到，在这一栏中，对于第一类药物来说，表型筛选的效果非常好，它比基于靶点的筛选效果更好，甚至比基于靶点的筛选效果更好，尽管这是基于靶点的筛选在这一时期占了极大的优势。 现在，一旦你发现了第一个同类药物，那么，是的，那就是你去进行基于目标的筛选，基于机制的筛选。因此，在这个时代，许多人仍然着迷于基于靶点的筛选，并认为这是发现药物的唯一途径，而历史记录表明，表型筛选对于发现真正的新型化合物非常有效，这一点需要记住。
现在，巴里已经提到了公众---肖恩-埃金斯发表的结核病，我只是想也提到，即使在结核病中也有限制。 因此，如果你想重新定位一种用于结核病治疗的药物，作为一个例子，细菌已经进化为不可渗透的药物。 革兰氏阳性比革兰氏阴性的微型细菌更容易渗透，你知道，在结核病中是最不容易渗透的，任何细菌目标筛选绝对是一场灾难。这是一个失败的海报，这是葛兰素史克公司和辉瑞公司的公开工作。
现在......那问题是什么呢？ 微生物有各种各样的外流泵，所以你可以考虑尝试阻断外流泵。 再说一遍，我们从至少20-25年的工作中知道，在癌症领域尝试的泵抑制剂，作为提高肿瘤对癌症化疗敏感性的一种方式，只是一场临床灾难。 有两个化合物确实进入了第三阶段，但没有任何结果。 因此，我们猜测这将是非常非常难以在结核病中做到的。绝对没有预测微生物渗透的方法。因此，它所做的是表明对真正的结核病药物发现的数据方法的影响有限。而它说的是你需要知道预测方法的范围和局限性以及各领域的相对适用性。 因此，我认为药物再利用可能在前端，在非常早期的发现中是最容易的，而你在体内走得越远，进入临床越远，你实际上试图凑钱让化合物进入临床试验就越难。
所以我的最后一张幻灯片，总结性的幻灯片，所以药物重新定位是一个非常快速增长的领域，具有很大的潜力，正如你们昨天和今天的会谈中所听到的，但是你们真的需要现实，你们知道现实和有点乐观。 你不想接受---期待奇迹。 非常感谢你们。
本博客由CDD Vault 社区成员撰写。CDD Vault 是一个托管的药物发现信息学平台，可以安全地管理私人和外部生物和化学数据。它提供的核心功能包括化学注册、结构活性关系它提供的核心功能包括化学品注册、结构活性关系、化学品库存和电子实验室笔记本功能
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