David Cavalla - 药物重新定位小组讨论稿
2011年7月20日
大卫-卡瓦拉
所以我这里只有几张幻灯片，希望能挑出关于药物再利用的几个要点。 这个标题强调了两点，显然是向前看，但也试图利用回顾性的观点。 因此，我在这个标题中试图传达的想法是，要比科学看得更远一点，要看到科学将发挥的商业领域，我还会谈论利用临床试验的回顾性分析作为验证你想看的项目的一种方式。 因此，我希望有几点对听众有启发。
Numedicus公司成立于三年前，基于在药物再利用领域多年的经验。 我们在各种治疗领域工作，为大型制药公司、上市生物技术公司以及小型生物技术公司提供建议。 我们所做的很多事情都是保密的；但是，有两个再利用项目已经通过了第二阶段，其中一个项目在另一端取得了非常接近第二阶段的结果，另一个项目目前正在运行，将于明年完成，我们在起诉和授予或起诉授予各种使用方法专利方面也有相当多的经验。
因此，我在这里想说的是，我认为在成功的药物再利用中，有哪些关键点、限制速度的步骤或决定速度的步骤。 我实际上认为，现有药物的新用途有很多机会；然而，这些机会受到一些障碍的限制--最明显的是商业化问题，其次是专利性和自由操作问题。 而除了这些限制之外，还有一些关键的变量会影响到你想要开展的项目的质量。 显然，连接现有药物和新用途的新数据的质量，关于毒理学等的旧数据的可用性，这有助于你快速推进你的项目进入临床试验，然后你需要仔细考虑监管途径。
因此，我想在这个工具中关注的两个领域是商业化问题，新数据的质量，这一点用斜体字强调。
商业化方面，显然有一系列的事情明显影响到你的项目的商业化。 但有一个因素是最突出的，几乎影响到所有药物再利用项目。 差异化问题我相信其他发言者昨天会提到这个问题，至少我希望他们已经提到了，那就是你是否能够控制现有药物的机会，相对于仿制药的竞争，这影响到许多不同的项目，它不仅仅是将你的药物与市场上的仿制药进行精确比较的基本问题，还有各种灰色地带，可以大大降低你试图开发的项目的价值。 因此，这被显示为中央的树，面对你的路线，穿过森林后面的阳光，在它们的两侧，你可以看到安全和疗效，自由操作的问题，以及其他你需要绕过的障碍。
你可以绕过差异化角度的方法之一是--或几个方法--是通过重新配制或稍微改变活性成分，你不必做太多的重新配制或改变活性成分，以最终获得一个完全差异化的产品。 关于这项资助的重要一点是，与你的项目有关的风险可以大大减少，这显然是你想从药物再利用到战略中获得的优势，同时通过其他配方或活性成分的轻微变化获得巨大的价值增量。
我们在几年前发表的论文中强调的几个例子是，例如紫杉醇支架，它是利用积累的细胞的抗炎方面来适应再狭窄，并把它与--它不完全是一个重新制定，但它是一个药物设备组合，这已经是一个巨大的成功的商业产品。 另一个例子是在呼吸系统领域，使用甘草酸苷治疗慢性阻塞性肺病，这是一种基于毒蕈碱受体的古老的抗胆碱能化合物，由Aricus*重新利用，然后由Sosa*接管，再授权给Aventis。这是一个项目的例子，它不仅在生物技术领域被发现，而且在配方专利的基础上被授权给一家大型制药公司，即诺华，该项目现在处于注册前的后期阶段。
现在换个角度，谈谈回顾性临床试验分析方面的事情。 这显然是历史上一些药物再利用项目的特点，但我认为没有人以更积极和系统的方式来做这个。 显然，临床试验数据的优势在于你面对的是人类，你不必担心从动物的情况转化过来，这可能不那么有效。 而且它不仅可以提供关于新适应症的信息，还可以提供关于病人亚群的适应症，在这种情况下值得强调的是，大多数新疗法只对少数，对不起，少数病人的反应者有效。 在肿瘤学领域，这一比例可能低至25%，这确实很了不起。
回顾性的临床试验分析显然与前瞻性的不一样。 它不产生监管标准数据。你有一个混杂情况的问题，在这种情况下，你可能会发现一些事情在统计学上是相关的，而它们在现实生活中并不真正相关，而且你也受到已经或可以测量的东西的限制。我将通过参考我在下一张幻灯片上展示的一些例子来强调这一点，我也在这些例子中回到了商业化的问题，我希望能做到这一点。
所以我这里有三张关于例子的幻灯片。我想每个人都知道阿司匹林，最常用的药物之一，也是最知名的药物之一，在12月通过对已被诊断为结肠直肠癌的患者进行回顾性分析，发现他们在接受阿司匹林治疗时，诊断的风险很低。 因此，一个最常用药物的例子是针对最令人恐惧的疾病之一。 然后是塔莫西芬，一种用于治疗乳腺癌的雌激素受体激发剂。 事实上，根据回顾性试验的荟萃分析，涉及数万名患者的相当大的荟萃分析，可以使心肌梗塞的死亡风险降低30-40%，而且这些信息现在已经被-----被一家名为Protexa的生物技术公司用来支持治疗急性冠状动脉综合征或不稳定心绞痛的开发项目。 血管紧张素II阻断是--实际上有相当多的数据表明--这一途径对纤维化的情况有效。 几年前有一项相对较新的研究显示，丙型肝炎患者的肝脏纤维化发生率降低，所以这些高血压患者使用血管紧张素阻断剂治疗，他们出现纤维化状况的风险很低。最后，他汀类药物已被证明可以使癫痫病住院的风险降低30%左右。 现在，所有这些例子跨越了整个治疗适应症的范围，从心血管到中枢神经系统到癌症，然后是纤维化。
接下来的两张幻灯片将重点介绍一些特定疾病的临床试验实例。第一张幻灯片讲的是癌症，之所以有一堆临床试验、回顾性临床试验分析集中在癌症上，显然是因为接受药物治疗的病人发生癌症通常是向当局报告的黄牌事件，所以我们在例如全科研究数据库中发现了这一点，该数据库是世界上最大的流行病学数据库之一，它成立于美国。顺便说一下，该分析是这个屏幕上第三个例子的基础，即三环类抗抑郁药与结肠直肠癌和胶质瘤事件之间的关联。该研究顺便显示了这些抗抑郁药对这些疾病--胶质瘤和结直肠癌--的剂量相关效应，而对其他癌症没有统计学意义。 该幻灯片上的第一个例子--雷洛昔芬，实际上最初被认为是治疗他莫昔芬抗性癌症的候选药物。它在该适应症中失败了，被重新用于治疗骨质疏松症，直到它在该适应症中上市多年后，人们才开始重新审视乳腺癌，现在它在流行病学上被证明对乳腺癌有效，现在该应用已被批准。 二甲双胍是另一个有趣的例子，被称为胰岛素增敏剂和糖尿病的一线治疗。 它在治疗乳腺癌方面也有很大的意义。
最后一张幻灯片，我将重点介绍一个特定的途径。 这就是β受体阻滞剂。 有趣的是，β受体阻滞剂首先被批准用于治疗超级室性心动过速。 它们随后被用于高血压，后来又出现了β受体阻滞剂的各种其他适应症，所以有一个大型的荟萃分析显示，普萘洛尔与骨折减少30-40%有关， 而且这已经被西海岸的一家公司所采用。 我一时忘记了它的名字。 他们试图为开发治疗骨质疏松症的普萘洛尔筹集所有资金，但他们确实面临着一个困难的商业化主张，因为β受体阻滞剂是如此众所周知，大约有40种，很难------他们很难说服投资者，他们不会面临来自该类非专利化合物的障碍，因此他们无法筹集资金。 中间的例子是用于治疗黑色素瘤的。 这是我认为在过去几年里出现的东西。这张幻灯片上的最后一个例子显示了不同的公司如何解决商业化问题，以尝试开发用于治疗恶病质的β受体阻滞剂化合物，所以β受体阻滞剂和恶病质的关联来自于对各种心力衰竭试验的回顾分析，在这些试验中恶病质伴随着充血性心力衰竭。 第一种避免或试图避免的方式是将β受体阻滞剂与非甾体抗炎药联合使用，你们已经听说了，我想昨天Vicus公司正在开发Etodolac的组合，尽管非甾体抗炎药是否真的能在普萘洛尔之外诱发明显的益处，我不确定这是否已经被证明。 解决标签外问题的另一种方式是确定一种具有复杂药理作用的特殊β受体阻断剂，它被称为分解代谢/合成代谢转化剂，所以这是一种β受体阻断剂加上其他东西。 该化合物的确切性质尚未公开，但这是一个目前正处于第二阶段的项目。
因此，我的观点是，药物再利用的机会是相当容易识别的，但往往受到商业化问题的阻挠。 第二，你只需在活性成分或配方上做微小的改变，就能非常有效地解决差异化问题；第三，回顾性的临床试验和流行病学证据是非常有价值的，但仍然是相对未开发的机会来源。
所以非常感谢你。
巴里-布宁
谢谢你，大卫。 那么，鉴于你的独特经验，你是一位生物学家，曾参与过大药厂的管理，并与小公司合作，在你提到的这些领域，差异化和商业化的挑战，你如何看待这种演变--不管是小公司、大公司、基金会、政府机构，所有这些团体将如何得到统一，你认为它将走向何处？
大卫-卡瓦拉
我认为公共资助机构有一个巨大的机会--他们没有那么多商业化的压力--来开发项目，但不仅仅是政府机构，还有慈善机构等等，他们对开发他们感兴趣的特定疾病的产品感兴趣。这些类型的组织有一个很好的机会来承担一些这样的药物再利用项目，而没有一些影响大型制药公司的商业化压力，我认为大型制药公司出于非常合理的原因，需要比这些更面向公众的机构更清楚地关注商业化的终点。 因此，随着它们变得越来越重要，而且我认为它们在产生新产品方面变得越来越重要，在我看来，药物再利用项目获得播放时间并成为产品的机会就会增加。
本博客由CDD Vault 社区成员撰写。CDD Vault 是一个托管的药物发现信息学平台，可以安全地管理私人和外部生物和化学数据。它提供的核心功能包括化学注册、结构活性关系它提供的核心功能包括化学品注册、结构活性关系、化学品库存和电子实验室笔记本功能
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