巴里-布宁的药物发现行业综述 - 2022年9月2日

AlphaFold: “I’m On it More than Spotify.” The rave reviews continue to pour in about AlphaFold, DeepMind’s protein structure program, which set the world of biologic research into overdrive when it was announced last month that a team had predicted structures for most of the known proteins.  Of course it is an open question, how many unknown proteins and post-translational modified proteins and tiny proteins (< 100 AAs) we will discover in the future.  Derek Lowe mentioned the "official" figure for the number of human genes that code for proteins is between 19 and 20 thousand (I think that the current number is 19,370).  Bloomberg carries an article headlined “Drug Discovery Is About to Get Faster. Thank AI.” The article quotes Jay Bradner, president of the Novartis Institutes for BioMedical Research, the pharma company’s research arm for the past 7 years, as saying: “Anybody who could have thought that machine learning was not yet relevant for drug hunting surely must feel different. I'm on it more than Spotify.” David Liu, a professor at the Broad Institute of MIT and Harvard and founder of multiple biotech companies, told Bloomberg that the technology allows researchers in his lab to “achieve that Zen-like understanding state” to decide where to tinker with a protein to change its properties.  (Speaking of Zen-like, parenthetically, my eyes were wide open seeing David Liu’s recent shared African Safari photos of an aggressively huge hippopotamus yawn and an overly curious male white rhino – check out over 100 breathtaking pictures here…the chatter on Twitter was that Professor Liu might have a future career with National Geographic).

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"什么是盘子里的精神分裂症？"纽约人捐献DNA所寻求的答案之一。据《纽约时报》最近一篇题为 "医院和制药商着手建立庞大的纽约人DNA数据库 "的文章称，西奈山卫生系统已经开始努力建立一个庞大的病人基因信息数据库，供研究人员--包括Regeneron和其他制药公司研究。该计划试图在常规抽血过程中收集100多万名志愿者的DNA，并由Regeneron公司进行测序。作为回报，该公司将获得每个参与者的基因序列和部分医疗记录，据西奈山领导该计划的医生说。据报道，西奈山还打算与其他研究人员分享数据。西奈山卫生系统在纽约市有七家医院，每年至少从30万名病人身上抽血。预计大约80%的人将同意将他们的血液用于基因研究。虽然DNA测序应该在整个医学研究中具有广泛的价值，但监督该项目的西奈山伊坎医学院教授亚历山大-查尼博士正在参与研究精神分裂症患者的DNA测序。他预计该数据库将加速这项工作。"从本质上讲，我们要说的是：'什么是盘子里的精神分裂症'？"查尼博士说，试图回答这个问题，"可以帮助你深入了解什么是实际的疾病过程"。

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陪护者帮助保持事物的安全......包括对分子。Derek Lowe有一篇引人入胜的博文，介绍了最近发表在ScienceDirect上的一篇题为 "针对保守的Hsp70结合位点的活动揭示了亚细胞定位如何与不同的生物活动相联系 "的论文的意义。Lowe在《科学》杂志上的博客有一个更富想象力的标题。"你的药物分子到底在哪里？"他在谈到这篇论文时说："这是我们在药物发现工作中都希望得到的那种详细的观察，但却很少做到。"这篇论文研究了Hsp70抑制剂，Lowe将其描述为 "众所周知的'热休克蛋白'家族，这些分子伴侣在压力下得到表达，并帮助防止对重要的蛋白质伙伴造成损害。我相信几乎所有的生物都有Hsp70类型的蛋白质；它们是那些使细胞生命成为可能的深层基础部分之一。正如其名称所示，它们在热应激下会被提升，但在暴露于重金属和其他有毒物质以及一般的氧化应激下也会被提升。"他指出。"增加这些伴侣的表达被认为是减缓神经变性和一般与年龄相关的细胞功能衰退的一种方式。但他也提醒说，硬币有两面。"Hsp70蛋白（例如）在一些不同类型的癌细胞中过度表达，它们通过提高蛋白质质量和直接抑制细胞凋亡（许多肿瘤细胞的一个特征是它们能够躲避'倒在你的剑上死去，你这个突变体'的凋亡信号网络，否则它们会被清除掉），在这种代谢要求很高的环境中保持事情。每一次试图让你喜欢的细胞不死亡，都有可能让一些真正应该被杀死的细胞继续存在！"

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洋甘菊、欧芹、洋葱......以及为水汽蛋白4添加尾巴以扫除大脑中的β淀粉样蛋白而做出的努力。阿尔茨海默氏症是一种具有挑战性的疾病，迄今已抵制了很多很多的治疗努力。 FIERCE生物技术公司发表了一篇博文，标题为 "清理房间。科学家们发现基因怪癖可能有助于清除β-淀粉样蛋白，治疗阿尔茨海默氏症"，介绍了最近发表在《大脑》上的一项研究。根据这项研究，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现，增加一种基因怪癖--被称为 "阅读突破"--有助于清除小鼠大脑中的废物。阅读突破创造了蛋白质的扩展版本，只在大脑中与清理废物有关的结构中被发现。FIERCE生物技术的文章指出。"圣路易斯的研究人员在星形胶质细胞的末梢中发现了长形式的aquaporin 4，但没有发现短形式的aquaporin 4，星形胶质细胞是星形的支持细胞，帮助保持大脑和身体其他部分之间的屏障。末梢帮助调节血流，并可能通过将废物冲入血液来帮助保持大脑不受不必要的蛋白质的影响"。研究人员筛选了可能有能力增加水蒸发素4基因的读通性的化合物，并发现了两种有潜力的化合物：芹菜素，洋甘菊、欧芹、洋葱和其他植物中的一种膳食黄酮；以及苏尔巴哈喹喔啉，一种兽用抗生素。"这两种物质都能清除小鼠体内产生的淀粉样物质，尽管硫辛酸被认为对人类不安全，而且尚不清楚黄酮的吸收情况如何。该团队目前正在努力寻找其他物质来加强阅读突破。

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Barry A. Bunin,PhD ，是合作药物发现公司的创始人和首席执行官，该公司提供了一种现代的药物发现研究信息学方法，在全球范围内受到成千上万的领先研究人员的信任。CDD Vault^®是一个托管的生物和化学数据库，可以安全地管理您的私人和外部数据。