剂量-反应曲线

来自Nigel R. A. Beeley的工作站，CDD 倡导者

自从100多年前A.V.希尔(1)的思考产生了现在称为希尔-朗缪尔方程(2)，将药理学观察（尼古丁对青蛙腹直肌的收缩作用，后来在_O2血红蛋白系统中得到了阐述）描述为遵循质量作用规律的双分子相互作用以来，剂量-反应曲线一直是药理学和药物发现与开发的一个基本特征。曲线通常是半对数的，X轴是浓度或剂量的对数，Y轴是反应，通常以某个基线值的百分比来衡量。曲线可以是上升的（激动剂、增强剂），也可以是下降的（拮抗剂、反激动剂），最好是正弦曲线。混合激动剂/拮抗剂分子可以提供钟形剂量反应曲线。关键值，如浓度_EC50和_IC50，可以通过在50%的反应点构建垂直和水平的交线，直接从曲线上读出。对这种曲线应用希尔-朗缪尔方程可以显示希尔系数_nH，这反过来可以使人们更好地理解配体的结合模式（3）。最近的变体包括Gaddum方程（4）（允许两个配体与生物系统相互作用）和Schild图（5）（一种对数/对数图，可以通过曲线形状区分非竞争性、竞争性和合作性结合、异质性受体和未能达到平衡）。

不久以前，在一个多学科药物发现团队中工作的药物化学家会被他们的药理学同行提供一个简单的数字（_EC50或_IC50）作为生物活性的指标。事实上，药物化学出版物通常继续使用这种数字以表格形式报告结构-活性关系（SARs）。看到计算数字背后的完整数据集的好处，也就是今天药理学/化学界面的基石，对该团队的部分成员来说已经失去了。

完全集成的数据库系统的出现，如《中国医学百科全书》的产品。 CDD Vault的产品，为检查剂量反应曲线的细节提供了多种机会。简单地用眼睛看一下彩色编码格式的筛选板，就可以提供有关质量的即时反馈，不经意间在筛选板上打的 "喷嚏 "和过度热情的操作者的 "口水 "都会立即显现出来。曲线本身往往能立即引起安慰或警惕，与理想的正弦曲线相比，曲线突然下降或增强，即使计算机产生了正弦曲线拟合，但仍存在一条 "直线"，在高浓度下未能达到预期的最大反应，等等，所有这些都导致了更多的问题，而不是答案，通常要通过重复实验来跟进。现代数据库在飞行中计算曲线，这也允许对剂量反应曲线进行操作，例如从曲线计算中去除一个明显的离群点（不是从数据集中），以观察曲线的变化。总而言之，90年来，A.V.希尔和他的继任者的想法在很大程度上被隐藏起来，不被多学科药物发现和开发团队的部分成员所了解（6）......在过去的15年里，综合数据库永远地改变了这一状况，变得更好。

参考文献：

• Hill, A. V. (1910-01-22)."血红蛋白分子的聚集对其解离曲线的可能影响"。 Physiol. 40(Suppl): iv-vii.
• Langmuir, Irving (June 1918)."气体在玻璃、云母和铂金的平面上的吸附"。通用电气公司的研究实验室。1361–1402
• https://en.wikipedia.org/wiki/Hill_equation_(biochemistry)
• https://en.wikipedia.org/wiki/Receptor_theory
• https://en.m.wikipedia.org/wiki/Schild_regression
• Rang HP (2006)."受体概念：药理学的大概念"。 J. Pharmacol. 147(S1):S9–16.

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